preparazioni iniettive

I principali controlli ai quali devono soddisfare le preparazioni iniettive (per i saggi specifici si rimanda alla F.U.), ne definiscono anche le carattteristiche.

• assenza di particelle estranee: le cause più frequenti di inquinamento possono derivare da cessione del vetro, del tappo (per quelli perforabili), dai processi di saldatura delle fiale, da modificazioni chimico-fisiche del preparato;
• pressione osmotica: deve essere compatibile con i liquidi tissutali con cui entrerà in contatto; questa condizione è particolarmente importante per le preparazioni endovenose;
• concentrazione idrogenionica: il pH riveste un ruolo importante in quanto è legato alla tollerabilità dell'organismo ed alla stabilità del farmaco. In generale, preparazioni con pH compreso fra 4 e 10 sono discretamente tollerate dal sangue e dai tessuti in conseguenza dei sistemi tamponanti naturali. Per le sostaze chimicamente instabili, si può, tuttavia, ricorrere a miscele tampone (ad es. acido citrico/citrato trisodico - pH = 3.6; ac. acetico/acetato di sodio - pH = 3.6-5.6; carbonato monosodico e disodico - pH = 9.2-10.7);
• assenza di sostanze pirogene e sterilità: queste condizioni sosno strettamente legate in quanto le sostanze pirogene sono tossine di origine generalmente batterica.

preparazioni per via endovenosa

Si definisce isotonica una pressione osmotica pari a quella esercitata dal liquido extracellulare attraverso le membrane cellulari. La concentrazione isotonica è solitamente riferita al sangue umano: l'isotonia rispetto ai globuli rossi è prodotta da una soluzione allo 0.9% di NaCl in acqua (soluzione fisiologica). Poiché le membrane biologiche non sono ideali, una concentrazione iso-osmotica col sangue non produrrà necessariamente una pressione osmotica isotonica e viceversa.

La tabella seguente (F.U.) elenca le sostanze con le loro rispettive concentrazioni (osmol/L) isosmotiche ed isotoniche rispetto ai globuli rossi umani ed alla congiuntiva umana. Queste soluzioni possono essere usate come veicolo isotonico anche per i medicamenti di cui non si conoscano le caratteristiche di diffusibilità attraverso le membrane cellulari e quindi la pressione osmotica esercitata rispetto alle cellule con cui le soluzioni (da esse prodotte) verranno in contatto. Infatti, se un farmaco non è diffusibile attraverso la membrana cellulare, la soluzione risultante è ipertonica e quindi generalmente ancóra tollerata dal punto di vista osmotico (fino a 2 - 3 volte l'isotonica). Se invece il farmaco diffonde attraverso la membrana cellulare, si ottiene evidentemente una soluzione isotonica.

nanosospensioni per iniezione endovenosa

la fig a destra rappresenta schematicamente i fenomeni di sintering e ripening di Ostwald. a) sintering: particelle individuali si combinano in un aggregato delimitato da interfacce che le separano le une con le altre; b) ripening: varie particelle si agglomerano in un insieme unico. Entrambi i processi avvengono con riduzione della superficie delle particelle disperse.

Nel caso di farmaci poco solubili in veicoli acquosi (oppure nei casi in cui la salificazione non sia consigliata), si può ricorrere a cosolventi (alcol e glicoli) o tensioattivi che possono permettere di solubilizzare il farmaco alla necessaria concentrazione. D'altra parte, questa alternativa presenta problemi legati alla tossicità dei cosolventi e segnatamente dei tensioattivi. Proprio i tensioattivi sono responsabili di fenomeni irritativi e infiammatori localizzati nel punto d'iniezione o a carico dei vasi venosi (flebiti). Per questa ragione, particolarmente per i farmaci destinati ad una terapia prolungata nel tempo, tali formulazioni sono considerate di nicchia.

Un'alternativa all'uso di cosolventi e tensioattivi è costituita dai sistemi colloidali costituiti da emulsioni o liposomi veicolanti il farmaco insolubile in acqua. Tra i sistemi colloidali si possono includere le nanosospensioni: dispersioni in adatto veicolo di particelle solide con dimensioni medie non superiori a qualche centinaio di nanometri (ben sotto la soglia dei 6 mm). Particolarmente le formulazioni in nanotecnologia, però, hanno uno svantaggio rispetto alle emulsioni o le micelle lipidiche: la loro struttura non rigida, infatti, ne consente una certa deformazione, permettendo loro di attraversare anche capillari di sezione inferiore al proprio diametro. Un altro problema delle nanosospensioni è la reciproca aggregazione delle particelle, fenomeno che si può contrastare con agenti tensioattivi per formulazioni iniettive (es. fosfolipidi, poloxomeri e polisorbato 80). Questa aggregazione nota come "Ostwald sintering e ripening" è illustrata schematicamente nella figura a fianco.

I principali aspetti critici connessi con la somministrazione iv di nanosospensioni sono costituiti da embolia polmonare, irritazione vascolare, flebiti, ecc. Ed a questi problemi si aggiunge la possibile formazione di polimorfi durante il processo produttivo; inoltre la sterilizzazione mediante filtraggio non può essere applicata per la possibile occlusione dei filtri.

preparazioni parenterali ad azione ritardo

• tecniche di somministrazione: la via intramuscolare e la via sottocutanea garantiscono un certo ritardo rispetto alla via endovenosa;
• mezzi farmacologici: per esempio, si può ricorerre a vasocostrittori, che limitando l'afflusso di sangue nel sito dell'iniezione, prolungano il tempo di rilascio (è un metodo usato soprattutto negli anestetici locali). Altre possibilità, di carattere generale, sono state precedentemente discusse (v. farmacocinetica);
• mezzi chimici: quando possibile, si può ricorrere all'esterificazione o salificazione in sali poco solubili, oppure alla formazione di complessi;
• mezzi tecnologici: sono quelli che più ci interessano. L'assorbimento è ritardato da veicoli oleosi, che possono anche essere strutturati, ad es. con sterarato di alluminio, in modo da trasformare il veicolo in gel tissotropico (per agitazione, il gel diventa sol e può essere iniettato; poi, nel muscolo ridiventa gel). Altri esempi sono offerti dalla varie forme ritardo in complessi dell'insulina. Infine, si possono usare sostanze adsorbenti quali l'idrossido di alluminio, soprattutto per alcuni vaccini.

CELESTONE CRONODOSE®: è costituito da betametasone fosfato disodico e betametasone acetato in veicolo acquoso. Il betametasone fosfato disodico presente come fase soluta, garantisce una pronta risposta terapeutica. Il betametasone acetato presente in sospensione come fase dispersa, permette un effetto protratto per qualche giorno.

DEPO MEDROL®: è costituito da metilprednisolone acetato in sospensione acquosa. In questo caso, i livelli terapeutici si mantengono per circa 10 gg e quindi, l'impiego terapeutico è adatto al trattamento di fatti infiammatori non episodici (rinite allergica, vasomotoria, ecc.) o cronici.

Entrambe le specialità sono sostanze ormonali: in questo caso, il rilascio del farmaco è parzialmente modulato dal ritmo circadiano di secrezione surrenalica, che prolunga ulteriormente la permanenza nell'organismo. D'altra parte, in caso di problemi di carattere clinico, le forme ritardo hanno lo svantaggio di non permettere l'immediata sospensione dl trattamento (fanno eccezione i sistemi transdermici); in questo caso, si può, per quanto possibile , con limitati risultati, ricorrere a mezzi che aumentino l'escrezione renale per accelerare l'eliminazione del farmaco.

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