tecnologia farmaceutica: preparati per via inalatoria

preparati per via inalatoria

L'uso di sostanze inalate nel trattamento delle malattie respiratorie è molto antico ed i suffumigi medicamentosi, ancóra praticati, con vapori di eucaliptolo o mentolo, sono la testimonianza di una pratica terapeutica che dura da secoli.

La terapia inalatoria è considerata la metodica di trattamento d'elezione nelle patologie respiratorie bronchiali, con particolare riferimento alla patologia asmatica acuta e cronica, in quanto permette di ottenere delle maggiori concentrazioni di farmaco in loco e minimizzare gli effetti collaterali rispetto ai farmaci assunti per via sistemica.

disegno dei bronchi

fosse nasali, laringe e faringe	oltre 30 mm
trachea	20-30 mm
bronchi e polmoni	10-20 mm
bronchioli terminali	3-10 mm
canali alveolari e alveoli polmonari	meno di 3 mm

La via inalatoria è particolarmente utile per la somministrazione di farmaci gassosi o volatili (anestetici generali); ma anche i farmaci non volatili possono essere somministrati in forma di particelle altamente disperse, solide (polverizzate, aerosol solido) o liquide (aerosol liquido). La tabella in alto riporta il sito respiratorio raggiungibile a seconda della dimensione delle particelle disperse. La figura a sinistra, invece, riporta - con maggior immediatezza visiva - la dimensione massima approssimativa delle particelle che possono raggiungere le varie regioni del tratto respiratorio.

aerosol dosati (AD)

Questi piccoli dispositivi sono in commercio da molti anni sotto forma di bombolette pressurizzate di piccole dimensioni e di uso facile e veloce. Il farmaco è solubilizzato o sospeso nel propellente gassoso addizionato a piccole quantità di tensioattivo per impedire l'aggregazione delle particelle. L'aerosol vaporizzato dall'erogatore è una sospensione in aria di particelle solide e/o gocce di liquido. Tanto minore è la grandezza delle particelle tanto maggiore è la loro capacità di penetrazione nell'albero bronchiale. Il principio attivo è veicolato da un propellente gassoso da solo o in miscela con un altro.

1- agitare autoahaler, e poi sollevate la levetta grigia;
2- espirate lentamente, mettete il boccaglio dritto tra le labbra serrandole (facendo attenzione a non ostruire con le dita i fori per l'aria);
3- inspirate quanto più possibile attraverso la bocca. Non fermatevi quando udite click: continuate con un'espirazione veramente profonda;
3- trattenete il fiato per circa 10 sec., quindi espirate docemente;
4- abbassate la levetta grigia. autohaler

L'efficienza degli AD è legata ad una sufficiente sincronizzazione tra erogazione del prodotto e inalazione, la cui velocità di flusso non deve essere superiore a 20-30L/min. In questo modo il 10-15% della dose erogata raggiunge le basse vie aeree con una dispersione dell'80% nel canale alimentare. Per ovviare all'inconveniente della sincronizzazione erogazione-inalazione, sono stati prodotti particolari aerosol pressurizzati (Autohaler), dotati di un meccanismo valvolare che si attiva automaticamente con flussi inspiratori di 30 L/min. L'uso degli AD può determinare l'insorgenza di effetti collaterali conseguenti all'eccessiva deposizione del farmaco nell'orofaringe (candidosi orale, disfonia da corticosteroidi, tosse).

Particolarmente per i bambini, l'utilizzo degli spray dosati comporta una serie di errori tecnici¹
immagine babyaler
distanziatore Babyhaler

dimenticare di scuotere lo spray prima dell'uso (54%);
dimenticare di espirare prima di erogare lo spruzzo (66%);
flettere il collo durante l'inalazione (17%);
problemi di coordinamento tra erogazione e inalazione (58%);
inalare troppo rapidamente (68%);
trattenere il respiro meno di 7 secondi (52%);
bloccare l'inalazione subito dopo l'erogazione (46%)

Per superare questi problemi, e contemporaneamente aumentare la quota polmonare del farmaco somministrato, sono stati introdotti i distanziatori, o camere distanziatrici (v. foto a dx), che presentano alcuni vantaggi:

non è necessaria una fine coordinazione;
rallentando la velocità dell'aerosol, si consente al propellente di evaporare: viene ridotta la velocità delle particelle, specie di quelle più voluminose, che non hanno effetti terapeutici e che si depositano sulle pareti del distanziatore, anziché in bocca e nelle alte vie respiratorie, portando ad un minor assorbimento sistemico del farmaco ed a minori effetti collaterali;

Il tipo di distanziatore "ideale" non è stato ancora individuato, ma è importante sottolineare che nei bambini di età inferiore a 3 anni è utile inserire una maschera tra il distanziatore e la bocca, per evitare la dispersione del farmaco.
In commercio sono disponibili vari tipi di camere distanziatrici (Aerochamber-Markos, Volumatic, -Babyhaler-Glaxo, Ottoventi-Menarini, Jet-Chiesi). Con l’impiego di camere distanziatrici di grosse dimensioni (750ml) è possibile quasi raddoppiare la quantità di principio attivo che raggiunge le vie aeree distali. Con il Babyhaler (figura sopra, a destra) è possibile somministrare i farmaci anche a bambini molto piccoli (>6 mesi) nel corso di 5-10 atti respiratori.

Alcuni produttori di farmaci per AD hanno anche disponibili degli spaziatori specifici per i farmaci da loro prodotti. Un particolare distanziatore è stato proposto come compatibile con tutti i AD. In realtà i dati clinici e sperimentali a sostegno di questa affermazione sono scarsi e in teoria ogni confezione AD + spaziatore richiederebbe una sperimentazione specifica. La variabilità della quantità di aerosol erogato (conseguente all'uso di vari AD più spaziatore di grosso volume) è stata recentemente sottolineata in un recente studio che ha dimostrato un 36% di differenza tra i vari AD.
Per il momento, se si vuole utilizzare un distanziatore, è preferibile scegliere, se disponibile, quello raccomandato dalla ditta produttrice del farmaco adoperato.

propellenti

Esistono sostanzialmente due tipi di formulazioni disponibili per i farmaci somministrabili con i nebulizzatori: le sospensioni e le soluzioni. Queste ultime sono da preferire in quanto il principio attivo è completamente disciolto nel solvente e costituisce un unico liquido omogeneo. Per alcuni farmaci non solubili o instabili in soluzione si ricorre alle formulazioni in sospensione, sistema eterogeneo in cui si può distinguere una fase dispersa di particelle solide insolubili ed una fase continua di solvente.

Quando un gas liquefatto viene introdotto e sigillato in un recipiente, si crea un equilibrio fra una sua frazione che evapora e l'altra che rimane in fase liquida dove si scioglie o disperde il prodotto da aerosolizzare. La fase gassosa, infatti, esercita la propria pressione contro le pareti del contenitore e sul liquido, forzandolo ad attraversare il tubicino di pescaggio connesso con la valvola d'uscita. Quando la valvola viene aperta, premendo sull'apposito tasto, la fase liquida fuoriesce finché si interrompe il flusso o si esaurisce la quantità di gas propellente.

Il propellene che ha sempre un punto di ebollizione molto inferiore alla temperatura ambiente, evapora rapidamente, rilasciando nell'aria un getto di particelle liquide, l'aerosol. In particolare, l'evaporazione del propellente deve avvenire nell'istante in cui l'aerosol raggiunge la superficie corporea interessata - non prima - depositandovi sopra il prodotto attivo.

I propellenti negli aerosol forniscono l'energia necessaria per espellere il contenuto dell'erogatore e - se non hanno anche la funzione di solvente e/o diluente - possono essere solubili o insolubili nella fase liquida.

propellenti gassosi insolubili nella fase liquida: la fase liquida deve occupare un volume non superiore al 50% dell'erogatore, in modo da lasciare spazio al gas insolubile. La pressione del gas, all'interno del recipiente, segue con buona approssimazione la legge di Boyle per i gas ideali:
PV = costante a temperatura costante
questo significa che quando viene spruzzato il 50% del contenuto, raddoppia il volume a disposizione del gas e quindi la pressione dimezza (considerando il sistema a temperatura costante).Questo fatto comporta la necessità di riempire il recipiente con propellenti a pressioni di circa 600 kPa (1 kiloPascal = 9.869 10^-3 atm).
propellenti gassosi solubili nella fase liquida: la solubilità del gas nella fase liquida permette riempimenti più elevati, che possono raggiungere circa l'80% della capacità del contenitore. In questo caso, a differenza dei gas insolubili nel solvente, la caduta di pressione conseguente ad ogni erogazione, viene compensata dal progressivo passaggio in fase vapore del gas disciolto. In queste condizioni, la pressione interna al recipiente rimane costante finché è presente il propellente.
propellenti con funzione veicolante: sono i propellenti costituiti da gas liquefatto, dove l'effetto aerosol si ottiene sfruttando il principio dell'evaporazione.
Un gas liquefatto contenuto in un contenitore chiuso, è in equilibrio con la sua fase gassosa e questo comporta che non è necessario avere pressioni elevate per compensare la riduzione di pressione conseguente alle erogazioni.

Prima dell'accordo di Montreal del 1987, che ha messo al bando i clorofluorocarburi, erano comunemente impiegati il difluorodiclorometano ed il triclorofluorometano in associazione [sono ancóra ammessi negli aerosol dosati destinati alla terapia dell'asma e della pneumopatia cronica ostruttiva, grazie alla deroga per usi essenziali, prevista nel regolamento della Comunità Europea n. 3093/94, sostituito da regolamento CE n. 2037/2000 del 29 giugno 2000]; attualmente sono sostituiti da idrofluoroalcani (HFA).

L'equivalenza tra erogatori CFC e HFA non è sempre definibile; comunque, l'evaporazione del propellente lascia delle particelle di diametro più piccolo rispetto ai CFC, aumentando potenzialmente la deposizione polmonare del farmaco.

erogatori di polveri

Rispetto agli AD, hanno il vantaggio di non necessitare di coordinazione tra erogazione e inalazione, di non contenere propellenti e di avere un costo più contenuto. Gli svantaggi sono dovuti al fatto che necessitano di flussi superiori ai 60L/min (ad eccezione del turbohaler, che necessita solo di 20-30 L/min), che contengono lattosio (può provocare carie e irritazione delle vie aeree), e che la quantità erogata può variare in relazione alla igroscopicità o alla umidità. Non possono essere usati in caso di attacco asmatico.
Farmaci erogati con questi dispositivi (v. illustrazioni d'uso) sono il DSCG (Spinhaler), il Salbutamolo (Rothaler-Diskhaler), la Terbutalina e la Budesonide (Turbohaler), il Beclometasone, il Salmeterolo e il Fluticasone (Diskhaler).

nebulizzatori

Il principio attivo è veicolato da un liquido erogato per azione meccanica da un recipiente a pistone o munito di pompetta di gomma. L'erogazione con questi dispositivi realmente ecologici, ha lo svantaggio di non garantire erogazioni uniformi per quantità; così, l'impiego dei nebulizzatori è principalmente indicato per veicolare sostanze che non necessitano di erogazioni uniformi (per es., eucaliptolo).

Il fatto che gli aerosol siano veicolati da un propellente gassoso, presenta lo svantaggio di provocare un effetto irritante; d'altra parte, permettono di ottenere dosi uniformi rispetto a quelle ottenibili con i nebulizzatori. In realtà, questo vantaggio è discutibile in quanto si deve considerare che, sebbene l'uso degli inalatori sia apparentemente facile, molti pazienti li usano impropriamante (ad es. arrestando l'inspirazione appena il getto di farmaco raggiunge l'orofaringe). In pratica, solo il 10-15% del farmaco erogato con un singolo spruzzo raggiunge i polmoni; il resto si deposita sulle pareti della cavità orale e viene deglutito.

bioequivalenza dei farmaci inalati per aerosol

Negli ultimi anni, a causa del rapido aumento dei sistemi di inalazione proposti, si è resa necessaria la valutazione della bioequivalenza dei farmaci inalati, e questa è stata possibile grazie allo sviluppo di vari metodi (in vitro ed in vivo).

Con i metodi in vitro è stato possibile definire la potenza delle erogazioni e la equivalenza delle caratteristiche degli aerosol. Con i metodi in vivo (Scintigrafia polmonare con Tc marcato) è stato invece definita la deposizione del farmaco non solo nei polmoni, ma anche in altre sedi (orofaringe, tratto gastroenterico) che vengono direttamente o indirettamente interessate durante la somministrazione. Con studi di questo tipo è stato possibile dimostrare, ad esempio, che la deposizione polmonare di Budesonide e Terbutalina è doppia se si usa un sistema di inalazione turbohaler rispetto agli usuali spray pre-dosati.
Un altro tipo di valutazione in vivo è quello che si può attuare con studi clinici di comparazione dell'efficacia dei farmaci somministrati per aerosol. Questi studi sono però difficili per la presenza di numerosi fattori confondenti e perché richiedono casistiche molto numerose. Alcuni studi effettuati finora - in parte criticabili per i motivi suddetti - che hanno valutato la capacità broncodilatatrice del salbutamolo, hanno dimostrato significative variazioni fra i vari inalatori predosati nel produrre broncodilatazione. Anche per quello che riguarda l’uso degli spaziatori la compatibilità con i vari AD non è stata ancóra definitivamente accertata ed anzi, l'uso di questi strumenti, pur essendo di utilità in molti casi, aggiunge un elemento di complessità nella definizione della bioequivalenza.

ecologia e CFC

L'anno è il 2065. Quasi due terzi di ozono della Terra è distrutto, non solo sopra i poli, ma in tutto il mondo. Il drammatico buco dell'ozono scoperto nel 1980, è praticamente presente tutto l'anno, con un gemello sopra il Polo Nord. La radiazione ultravioletta, UV, che a medie latitudini cade su città come Washington, DC, è abbastanza forte da causare scottature in soli cinque minuti. Mutazioni del DNA da radiazioni UV superano il 500 per cento, con probabili effetti dannosi sulle piante, animali e esseri umani.

Questo sarebbe stato il futuro del mondo, se 193 nazioni non avessero accettato di vietare, attraverso il protocollo di Montreal 1989,l e sostanze chimiche dannose per l'ozono, secondo i chimici atmosferici della NASA Goddard Space Flight Center, della Johns Hopkins University, e la valutazione ambientale dei Paesi Bassi.

I problemi derivanti dai CFC, responsabili dell'assottigliamento dello strato atmosferico di ozono stanno portando ad una loro progressiva sostituzione con propellenti inerti e meno dannosi.
L'evento negativo degli aerosol dosati, è rappresentato dall'evaporazione del propellente, attualmente della famiglia dei clorofluorocarburi, che contribuisce a modificare lo strato di ozono. L'ozono (O₃) è presente in tutta l'atmosfera.
Fino ad un'altitudine di 10 km (troposfera) la concentrazione di ozono è bassissima; si forma sia per eventi naturali (p.e. fulmini) sia per inquinamento atmosferico (autoveicoli, industrie): un aumento della concentrazione di ozono può risultare dannoso per gli asmatici.
Ad altitudini maggiori 10-500 km vi è uno strato ad elevata concentrazione di ozono che rappresenta un filtro protettivo nei confronti delle radiazioni ultraviolette di tipo B i cui effetti dannosi sono elevati (carcinomi della pelle, ustioni solari, fotosensibilizzazione, invecchiamento della pelle). La riduzione di questo strato di ozono è principalmente dovuta a composti volatili a base di cloro e bromo.
Gli sforzi delle industrie volte a sostituire questi composti sono quindi giustificati e, per sollecitarne la sostituzione con prodotti meno nocivi, nel 1987 rappresentanti di varie nazioni hanno sottoscritto un protocollo, detto di Montreal, che prevede una graduale messa al bando di questi composti. Poiché i nostri asmatici sicuramente subiscono un danno dall'inquinamento atmosferico non c'è che da applaudire ed incoraggiare questi sforzi che proteggono il nostro ecosistema.
Ma a questo punto sorge spontanea la domanda: può il paziente asmatico essere considerato un "inquinatore"?.

osservazione Nel mondo si calcola che esistono circa 100 milioni di asmatici; circa la metà di questi pazienti utilizzano le bombolette pressurizzate conteneti clorofluorocarburi ed ogni anno vengono fabbricati circa 440 milioni di bombolette.
Il mercato è grande, ma in termini generali si calcola che la quota di "inquinanti" utilizzata dai nostri pazienti corrisponde a circa 0,1 % della produzione totale di CFC: come dire che se si anticipasse di un anno la sospensione di CFC per uso non terapeutico, i nostri pazienti potrebbero produrre un equivalente effetto inquinante in 1000 anni.
Questo significa che se anche improvvisamente interrompessimo l'uso delle bombolette il contributo ecologico sarebbe pressocché trascurabile.

Comunque, altre possibilità per evitare i CFC, possono essere rappresente da somministrazioni alternative (Inalatori di polveri, nebulizzatori meccanici e farmaci somministrabili per via orale.

apparecchi

In commercio sono attualmente disponibili diversi modelli di apparecchiature essenzialmente riconducibili a due tipologie: nebulizzatori pneumatici ad aria compressa od ossigeno compresso, e nebulizzatori ad ultrasuoni. Questi ultimi hanno il vantaggio di una minor rumorosità ed una maggiore rapidità di nebulizzazione, ma emettono particelle di dimensioni non omogenee e più grandi, che si depositano più centralmente nell'albero respiratorio; costano di più e si rompono con maggior facilità. Pertanto dovrebbero essere consigliati solo quando è necessaria una somministrazione singola o ripetuta di quantità elevate di liquido in tempi brevi.
I nebulizzatori pneumatici producono particelle più omogenee, sono in genere meno costosi e sono più resistenti all'uso.

I nebulizzatori sono molto usati nella terapia dell'asma e nei pazienti affetti da infezioni delle vie respiratorie. La somministrazione dei farmaci per via inalatoria con nebulizzatori è particolarmente indicata nei bambini piccoli, che fisiologicamente hanno una respirazione superficiale e che quindi ad ogni atto respiratorio introducono solo un piccolo volume di aria. In questi piccoli pazienti gli spray dosati o le bombolette pressurizzate o gli inalatori pre-dosati non possono perciò essere usati, anche perché richiedono una perfetta coordinazione tra l'erogazione del farmaco e la sua inalazione.
L'aerosolterapia è inoltre una scelta obbligata quando è necessario somministrare per via aerosolica prodotti non disponibili in spray dosati come ad esempio antibiotici, mucolitici ecc.

Per penetrare nei bronchi i farmaci devono essere disintegrati in minuscole particelle: questo processo si verifica nella camera di nebulizzazione dell'apparecchio per aerosolterapia. Affinché un nebulizzatore possa considerarsi efficiente occorre che:

produca particelle di diametro compreso tra 1 e 5 mm, cioè sufficientemente piccole da poter penetrare alla periferia dell'albero bronchiale (le particelle di dimensioni inferiori ad 1 mm penetrano molto in profondità nelle vie aeree, ma si depositano in bassa percentuale sulle pareti dei bronchi e vengono in gran parte espulse con l'espirazione mentre le particelle di diametro superiore ai 5 mm non penetrano in quantità significative al di sotto della laringe, depositandosi soprattutto a livello naso-faringeo);
abbia una notevole gittata, sia in altre parole in grado di produrre grossi volumi di aerosol in tempi brevi ;
produca particelle di dimensioni omogenee.

Affinché l'aerosol sia efficace la respirazione deve avvenire per via orale poiché il naso funge da filtro trattenendo gran parte dell'aerosol che non può di conseguenza arrivare ai bronchi: attenzione quindi quando si usa il boccaglio che il bambino non respiri attraverso il naso.
Riassumendo si può concludere che nell'acquisto di un apparecchio per aerosol dovrebbe essere controllate le seguenti caratteristiche:

ampolla di vetro o in materiale sintetico inalterabile;
potenza prodotta superiore ad un'atmosfera;
flusso d'aria non inferiore ai 6 L/min.;
tempo di erogazione di una soluzione di 2-3 ml inferiore ai 10 minuti;
produzione di particelle di diametro omogeneo compreso tra 1 e 5 micron.

L'esecuzione ottimale dell'aerosolterapia (nel senso di una migliore deposizione del farmaco nelle vie aeree più periferiche) deve rispettare le seguenti condizioni:

deve essere usato preferibilmente il boccaglio (la mascherina riduce notevolmente la quantità di farmaco che raggiunge il polmone);
deve essere esclusa la respirazione nasale;
l'erogazione deve essere eseguita a volume corrente;
il volume totale della soluzione da inalare deve essere di circa 3 ml se si usano nebulizzatori pneumatici e di 5 ml se si usano nebulizzatori ad ultrasuoni (tenere presente che la dose di farmaco che raggiunge i polmoni è il 10% circa di quella erogata dallo strumento alla bocca); la pressione di alimentazione ottimale è di 6L/min;
l'erogazione della soluzione deve avvenire un periodo ininterrotto di tempo compreso tra i 5 e i 10 minuti. Un aumento del tempo di erogazione è indice di malfunzionamento, così come un aumento della rumorosità della pompa di compressione.

¹(tratto da: Pedersen S, Frost L, Arnfred T. Errors in inhalation technique and efficiency in inhaler use in asthmatic children. Allergy 1986;41:118 – 124)

somministrazione topica nasale

Per la somministrazione topica di farmaci a livello nasale possono essere anche utilizzati i nebulizzatori pneumatici ad ultrasuoni muniti di appositi beccucci nasali. Da tenere presente che questo tipo di aerosolizzazione prevede particelle di piccolo diametro (1-8 mm) e che quindi può essere vantaggiosamente utilizzata quando si vuole cercare di raggiungere i seni paranasali (la deposizione di piccole particelle nei seni paranasali è possibile solo se il diametro degli osti è superiore ad un millimetro).

In generale però, per la terapia nasale si preferisce la somministrazione in gocce tramite appositi contagocce, la somministrazione tramite micropompe nebulizzatrici, e la somministrazione tramite bombolette pressurizzate pre-dosate. La somministrazione in gocce permette (dato che di solito il farmaco è a bassa concentrazione) di applicare grandi volumi di liquido con una discreta deposizione sulla mucosa nasale. D'altra parte, il dosaggio somministrato non è preciso. I nebulizzatori a micropompe sono ben tollerati e assicurano una buona deposizione sulla mucosa nasale, ma anche per essi non è possibile controllare precisamente il dosaggio.
Gli spray pre-dosati assicurano un dosaggio preciso, ma presentano l'inconveniente di non distribuirsi uniformemente sulla mucosa nasale, e a causa del getto piuttosto violento, di poter causare fastidio e quindi rifiuto della terapia. Recentemente sono stati anche proposti apparecchi a flusso forzato (Rinoflow) che assicurano un buon lavaggio nasale ma non migliorano la deposizione nei seni paranasali.

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Marcello Guidotti, copyright 2003-2004-2012
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