farmacocinetica

la cute

La cute è il tessuto epiteliale più esteso, più spesso e complesso di tutto il corpo, ed è un organo che adempie a funzioni di termoregolazione e di protezione. La cute, essendo impermeabile, difende l'organismo dagli agenti atmosferici e dai microrganismi diffusi nell'ambiente, permettendo comunque una sana respirazione e traspirazione. E' formata (v. figura a destra), procedendo dall'esterno (dall'alto) verso l'interno, dall'epidermide e dal derma.

L'epidermide è la parte più superficiale della cute, formata a sua volta da quattro strati di cellule:

• strato corneo: è la parte visibile dall'esterno. Le sue cellule, incapaci di riprodursi, sono di fatto involucri contenenti cheratina, una proteina ricca di zolfo che compone anche le unghie, i peli e i capelli. Lo strato corneo, insensibile, costituisce una valida difesa per il nostro corpo che non ha, come quello di quasi tutti gli altri animali, penne, squame o pellicia per proteggerlo dalle lesioni e dall'evaporazione.
  Nello strato corneo si concentrano importantissime funzioni di protezione in quanto è impermeabile all'acqua (evita cioè sia la sua penetrazione, sia la sua fuoriuscita eccessive) ed ai gas; ha una certa resistenza ad alcali e acidi, oltre che a sollecitazioni meccaniche, elettriche e così via; infine, respinge in buona parte gli agenti biologici che tentano di aggredire l'organismo. Questo strato si rinnova eliminando le vecchie cellule quando vengono sostituite da quelle nuove, che risalgono dallo strato germinativo (il più profondo). Un percorso che compiono all'incirca in 28 giorni.
• strato lucido: è visibile solo nelle zone del corpo esposte ad attrito, come le palme delle mani e le piante dei piedi; è il responsabile principale dell'impermeabilità della cute.
  
• strato granuloso: costituisce il confine tra le parti cheratinizzate, più superficiali e amorfe, e le cellule vitali delle zone più profonde, come quelle dello strato spinoso, che prende il nome dalla forma delle sue cellule, dotate di protuberanze appuntite che hanno la funzione di collegare tra loro le varie cellule e che conferiscono solidità all'epidermide nel suo insieme.
  
• strato basale o germinativo (o di Malpighi): si chiama così perché è in esso che proliferano gli elementi cellulari (cilindrici) che si moltiplicano attivamente, spingendo di continuo verso l'esterno gli strati più vecchi. Qui avvengono i processi più importanti ai fini della cicatrizzazione. Lo strato basale è la sede dei melanociti, le cellule responsabili del colore della pelle e dei nei (o nevi), ma anche dell'abbronzatura che, estetica a parte, serve a proteggere la pelle dalle radiazioni solari.

Infine, troviamo l'ipoderma, lo strato che lega e congiunge la pelle alle fasce muscolari e al rivestimento delle ossa. È formato da un tessuto connettivo molle e da abbondante adipe (tanto che viene chiamato anche "pannicolo adiposo").

assorbimento attraverso la cute

La pelle, come abbiamo visto, è formata da più strati e la permeazione dei vari strati si ha attraverso tre modalità:

• a: penetrazione tra le cellule (transcellulare);
• b: penetrazione attraverso le cellule (intercellulare);
• c: penetrazione attraverso i follicoli piliferi, le ghiandole sudoripare o sebacee, la via pilosebacea.

Il grafico a destra, individua due stadi: il primo (via pilosebacea) corrisponde ad una crescente velocità nell'intervallo di tempo che separa l'inizio dell'assorbimento dal raggiungimento dell'equilibrio; il secondo (via transepidermica) è caratterizzato da velocità costante.
In particolare, il passaggio pilosebaceo è un processo di diffusione passiva con cui il farmaco passa da una zona a concentrazione maggiore ad una minore. L'intero processo di assorbimento, descritto con modelli matematici complessi, può essere approssimato matematicamente dalla legge di Fick, che è stata modificata da Higuchi per meglio adattarla alla via trans-epidermica:

(1)

dove:
Cv = concentrazione del principio attivo nel veicolo;
R = coefficiente di ripartizione del principio attivo tra veicolo e barriera;
Ds = coefficiente di diffusione del principio attivo attraverso l'epidermide;
A = superficie interessata all'assorbimento;
h = spessore attraversato

Come si vede, l'eq. 1 prevede che quando il gradiente di concentrazione si annulla, la velocità di assorbimento diviene costante (tratto colorato in rosso della curva). L'equazione di Higuchi fornisce solamente un'utile approssimazione (come accennato esistono modelli matematici molto complessi e più adatti a descrivere il processo di assorbimento) in quanto non tiene conto di molti fattori che possono influenzare l'assorbimento trans-epidermico:

• stato della pelle: ha molta importanza soprattutto lo strato di idratazione, in quanto aumenta le dimensioni dei pori e favorisce la velocità di assorbimento delle sostanze idrosolubili .
  Per idratare la cute si usano veicoli con caratteristiche occlusive, cioè tali che la loro applicazione formi una pellicola in grado di impedire l'evaporazione dell'acqua. In questo modo, l'acqua che è presente negli strati più profondi della pelle raggiunge gli strati superficiali aumentandone l'idratazione. Anche l'applicazione di un cerotto sulla pelle, aumenta localmente l'idrazione favorendo l'assorbimento;

• tipo di pelle: la penetrazione dei medicamenti è considerevolmente influenzata dalla zona di applicazione in quanto la struttura della pelle ed il pH (v. valori pH corporeo) variano localmente. Lo stato della pelle è pure decisivamente importante se sano, leso o eventualmente affetto da condizioni patologiche;

• caratteristiche del principio attivo: la pelle ha un'azione selettiva nei confronti di varie sostanze, di modo che alcune passano attraverso la pelle, altre attraverso la via pilo-sebacea;
  • Le sostanze lipidiche o sospese in lipidi vengono assorbite più velocemente e per lo più attraverso la via pilosebacea. Più in generale, le sostanze che attraversano la pelle sono a basso peso molecolare, non ionizzate e piuttosto liposolubili.
  • la via transcellulare o transepidermica è seguìta dalle sostanze non lipoidee. Appena la sostanza con il suo veicolo giunge a contatto con lo strato lucido (che costituisce un ostacolo al passaggio di sostanze chimiche), una parte lo attraverserà per via pilosebacea; poi, quando dall'altra parte dello strato lucido si sarà raggiunta una certa concentrazione, avrà inizio la fase trans-epidermica (in questo caso, la via pilo-sebacea si comporta come una via di derivazione).

• caratteristiche del veicolo: il modello di Higuchi ammette che l'eccipiente, cioé il supporto con cui è veicolato il farmaco, ceda facilmente quest'ultimo e quindi il passaggio difficile sia proprio l'assorbimento attraverso l'epidermide. In realtà, l'eccipiente può avere un'azione decisiva per l'assorbimento in quanto rilascerà difficilmente i principi attivi molto solubili in esso. In particolare, un veicolo acido migliora l'assorbimento dei princìpi attivi con caratteristiche acide in quanto questi, rimanendo nello stato indissociato, sono assorbiti più facilmente.

I farmaci per uso topico rivestono un ruolo rilevante nella terapia di un gran numero di affezioni dermatologiche. Tuttavia, questi preparati, per raggiungere gli strati cutanei più profondi dove esplicare la loro attività farmacologica, devono superare la barriera costituita dallo strato corneo. L'ostacolo costituito da questa struttura cutanea deriva principalmente dall'impermeabilità dei suoi elementi cellulari alla maggior parte dei soluti, caratteristica legata alla cheratinizzazione, ma anche alla composizione in ceramidi, colesterolo e acidi grassi delle lamelle lipidiche.
Il trasporto attraverso lo strato corneo avviene per diffusione passiva ed è funzione delle caratteristiche chimico-fisiche dell'transepidermicaagente permeante. Esistono, quindi, solo due possibili vie di permeazione (intese come penetrazione da uno strato cutaneo ad un altro strutturalmente e funzionalmente diverso): la via intercellulare e quella transcellulare. Le sostanze lipofile possono utilizzare esclusivamente la via intercellulare, con un percorso particolarmente tortuoso, mentre i composti idrofili o polari possono permeare in modo più veloce sfruttando la via transcellulare. I processi farmacodinamici di penetrazione, permeazione e assorbimento sono pertanto influenzati dalla struttura cutanea, dalla struttura fisico-chimica della formulazione usata come veicolo e dalla natura del principio attivo, oltre che dalla dose applicata.

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