farmacocinetica

La farmacocinetica ha per obiettivo lo studio di modelli matematici relativi all'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di un farmaco.

la cute

Una via di somministrazione dei farmaci di rilevante interesse è attraverso la cute, e la descrizione dei processi di assorbimento in essa coinvolti richiede la conoscenza almeno schematizzata della sua struttura.

struttura della cute La cute è il tessuto epiteliale più esteso, più spesso e complesso di tutto il corpo, ed è un organo che adempie a funzioni di termoregolazione e di protezione. La cute, essendo impermeabile, difende l'organismo dagli agenti atmosferici e dai microrganismi diffusi nell'ambiente, permettendo comunque una sana respirazione e traspirazione. E' formata (v. figura a destra), procedendo dall'esterno (dall'alto) verso l'interno, dall'epidermide e dal derma.

L'epidermide è la parte più superficiale della cute, formata a sua volta da quattro strati di cellule:

strato corneo: è la parte visibile dall'esterno. Le sue cellule, incapaci di riprodursi, sono di fatto involucri contenenti cheratina, una proteina ricca di zolfo che compone anche le unghie, i peli e i capelli. Lo strato corneo, insensibile, costituisce una valida difesa per il nostro corpo che non ha, come quello di quasi tutti gli altri animali, penne, squame o pellicia per proteggerlo dalle lesioni e dall'evaporazione.
Nello strato corneo si concentrano importantissime funzioni di protezione in quanto è impermeabile all'acqua (evita cioè sia la sua penetrazione, sia la sua fuoriuscita eccessive) ed ai gas; ha una certa resistenza ad alcali e acidi, oltre che a sollecitazioni meccaniche, elettriche e così via; infine, respinge in buona parte gli agenti biologici che tentano di aggredire l'organismo. Questo strato si rinnova eliminando le vecchie cellule quando vengono sostituite da quelle nuove, che risalgono dallo strato germinativo (il più profondo). Un percorso che compiono all'incirca in 28 giorni.
strato lucido: è visibile solo nelle zone del corpo esposte ad attrito, come le palme delle mani e le piante dei piedi; è il responsabile principale dell'impermeabilità della cute.
strato granuloso: costituisce il confine tra le parti cheratinizzate, più superficiali e amorfe, e le cellule vitali delle zone più profonde, come quelle dello strato spinoso, che prende il nome dalla forma delle sue cellule, dotate di protuberanze appuntite che hanno la funzione di collegare tra loro le varie cellule e che conferiscono solidità all'epidermide nel suo insieme.
strato basale o germinativo (o di Malpighi): si chiama così perché è in esso che proliferano gli elementi cellulari (cilindrici) che si moltiplicano attivamente, spingendo di continuo verso l'esterno gli strati più vecchi. Qui avvengono i processi più importanti ai fini della cicatrizzazione. Lo strato basale è la sede dei melanociti, le cellule responsabili del colore della pelle e dei nei (o nevi), ma anche dell'abbronzatura che, estetica a parte, serve a proteggere la pelle dalle radiazioni solari.

Inferiormente all'epidermide, che si può considerare lo strato difensivo della cute, si trova una membrana chiamata giunzione dermoepidermica; sotto di questa, si ha il derma.
struttura del derma

Il derma è ricco di vasi sanguigni che servono anche a nutrire lo strato inferiore dell'epidermide, che è priva di vasi propri. Si può osservare che la superficie della pelle è percorsa da solchi sottilissimi che si incrociano delimitando aree romboidali, oppure decorrono paralleli separando sottilissime creste: queste "papille" corrispondono a ondulazioni della superficie di contatto fra derma ed epidermide, ove si raccolgono anse vascolari e terminazioni nervose.
Lo strato profondo del derma è ricco di cellule adipose e forma il cosiddetto "pannicolo adiposo" più o meno abbondante a seconda delle zone corporee e degli individui. Epidermide e derma sono infine sedi di particolari formazioni: peli, unghie, ghiandole sudoripare, sebacee e terminazioni tattili.
Al derma si deve soprattutto la termoregolazione, ottenuta grazie alla sudorazione ed alla capacità di regolare la quantità di sangue circolante nella cute. In esso, infatti, sono contenuti elementi importanti come le ghiandole sudoripare; numerosissime terminazioni nervose e vasi capillari; i follicoli che ospitano i peli. E' sempre nel derma che troviamo le cellule e le sostanze che determinano l'elasticità cutanea: il collagene, una proteina che rappresenta da sola il 90% del peso del derma; le fibre reticolari, fatte di una proteina simile al precursore del collagene e responsabili dell'adesione dell'epidermide al derma; le fibre elastiche, formate da elastina (una proteina con caratteristiche ancóra differenti: dopo una trazione può tornare alle dimensioni che aveva prima, pur non essendo particolarmente resistente).
Le cellule che compongono il derma sono di vario tipo ed hanno funzioni per la produzione di sostanze specifiche. Così, ci sono cellule che producono il collagene, altre la melanina, altre ancóra l'istamina (quella che entra in gioco nelle reazioni agli allergeni o a sostanze irritanti come, per esempio, il veleno di api e zanzare). Inoltre, ci sono le plasmacellule, che appartengono alla famiglia dei linfociti, e gli istiociti (entrambe lavorano per il sistema immunitario). Il derma ha uno spesso da 15 a 40 volte superiore a quello dell'epidermide.

Infine, troviamo l'ipoderma, lo strato che lega e congiunge la pelle alle fasce muscolari e al rivestimento delle ossa. È formato da un tessuto connettivo molle e da abbondante adipe (tanto che viene chiamato anche "pannicolo adiposo").

assorbimento attraverso la cute

Nel 1946, il film Bedlam mostrava un attore che coperto da vernice dorata (per esigenze teatrali) moriva soffocato. Questa morte tanto imprevista quanto drammatica, nel 1964 fu ripresa nel film Goldfinger in cui una donna (Shirley Eaton) veniva trovata morta dall'agente segreto 007 (Sean Connery) perché interamente cosparsa da vernice dorata.
In realtà, la morte veloce indotta dalla completa verniciatura del corpo (d'oro o di qualsiasi altro colore, non importa) è una "leggenda metropolitana". Ed è piuttosto convincente perché gli stessi produttori del film Goldfinger precisarono che per evitare il soffocamento dell'attrice, le era stato lasciato un lembo di pelle non verniciato. In effetti, non importa la quantità di pelle occlusa da vernice o qualsiasi altra cosa: finché una persona può respirare ossigeno attraverso la bocca o il naso, non soffoca; certamente andrà incontro a surriscaldamento dovuto all'occlusione dei pori della pelle e verrà intossicata dai componenti presenti nella vernice, ma verosimilmente occorrerà molto tempo per l'esito fatale... non è quindi un metodo efficace per commettere un omicidio. Comunque, questa "leggenda metroplitana", ha il merito di ricordarci che la pelle non è solo un "abito"...

L'assorbimento per via cutanea, oltre a rari casi di intossicazione acuta, agisce con un meccanismo lento di accumulo. Contrariamente ad altre strutture del corpo, la pelle è costantemente esposta all'ambiente e le sostanze assorbite dalla pelle entrano direttamente nel circolo sanguigno. Per questo motivo in alcuni casi vengono somministrati medicinali per via transdermica, in modo da evitare interferenze da parte dello stomaco o dell'intestino e nello stesso tempo non provocare eventuali danni alla parete gastrica.

La cute di un adulto ha un'estensione di circa 1.8 m² e riceve complessivamente circa 1/3 dell'intero flusso ematico in circolo: da queste premesse non può sfuggire il fatto che sia una potenziale porta d'ingresso per i medicinali. Tuttavia, esistono degli ostacoli alla penetrazione delle sostanze attraverso la pelle ed il più difficile da superare è costituito dallo strato corneo, cellule cheratinizzate che si comportano come una barriera difficilmente superabile dagli agenti esterni.

La pelle presenta differenti caratteristiche di permeabilità a seconda del sito di trattamento. Questa variabilità costituisce un parametro importantissimo per dosare esattamente le quantità di farmaco da somministrare con i cerotti transdermici.

A questa formidabile barriera verso l'assorbimento, si deve aggiungere una notevole variabilità. Infatti, in uno stesso individuo, la permeabilità della pelle può variare notevolmente da sito a sito (v. grafico sopra), oltre che tra gli stessi siti in individui diversi! Poi ci sono ulteriori fattori di variabilità legati all'età, al sesso, al fenotipo, oltre ad eventuali disordini fisiologici ed all'integrità della pelle.

Quanto riassunto rende ragione delle contraddittorie risposte terapeutiche verificate in séguito all'applicazione topica di una formulazione dermatologica tradizionale (creme o unguenti).
Sebbene ogni cm² di epidermide racchiuda circa 50 follicoli piliferi e circa 200 dotti ghiandolari sebacei o sudoripari, questi occupano complessivamente una frazione che non raggiunge l'1% dell'area superficiale: questo significa che la permeazione transdermica può essere attribuita essenzialmente ad un processo di diffusione passiva attraverso lo strato corneo. In sintesi, la permeazione attraverso i vari strati della pelle, segue tre modalità: assorbimento attraverso la pelle

a: penetrazione tra le cellule (transcellulare);
b: penetrazione attraverso le cellule (intercellulare);
c: penetrazione attraverso i follicoli piliferi, le ghiandole sudoripare o sebacee, la via pilosebacea.

assorbimento cutaneo Il grafico a sinistra, individua due stadi: il primo (via pilosebacea) corrisponde ad una crescente velocità nell'intervallo di tempo che separa l'inizio dell'assorbimento dal raggiungimento dell'equilibrio; il secondo (via transepidermica) è caratterizzato da velocità costante.
In particolare, il passaggio pilosebaceo è un processo di diffusione passiva con cui il farmaco passa da una zona a concentrazione maggiore ad una minore. L'intero processo di assorbimento, descritto con modelli matematici complessi, può essere approssimato matematicamente dalla legge di Fick, che è stata modificata da Higuchi per meglio adattarla alla via trans-epidermica:

(1)

dove:
Cv = concentrazione del principio attivo nel veicolo;
R = coefficiente di ripartizione del principio attivo tra veicolo e barriera;
Ds = coefficiente di diffusione del principio attivo attraverso l'epidermide;
A = superficie interessata all'assorbimento;
h = spessore attraversato

Come si vede, l'eq. 1 prevede che quando il gradiente di concentrazione si annulla, la velocità di assorbimento diviene costante (tratto colorato in rosso della curva). La fase iniziale, in cui la velocità aumenta, si riferisce alla via pilo sebacea; raggiunto il suo limite di veicolabilità, la velocità di assorbimento si stabilizza.

osservazione Si può immaginare il processo di assorbimento come una rete stradale molto vasta e trafficata che collega un punto A con B. Oltre alla rete stradale, ci sono alcune strade percorribili ad alta velocità. Così, i veicoli che percorrono le strade veloci raggiungeranno per prime il confine di B; poi, seguiranno quelle che percorrono la rete ampia. Però il volume complessivo dei veicoli in movimento, qualunque strada percorrano, sarà determinato dall'ingresso in B (la rete capillare) che rallenta tutte le vetture.

La frazione di farmaco assorbita dipende da vari fattori: la concentrazione della sostanza, l'area su cui è applicata ed il sito interessato, la composizione della sostanza e la sua affinità per la pelle, l'idratazione della pelle, lo spessore dello strato corneo, il tempo di applicazione. Anche eventuali danni o lesioni presenti sulla pelle facilitano l'ingresso delle sostanze. Le condizioni ideali fissate dal modello di Higuchi, portano a previsioni che non consentono una accurata sovrapposizione con i dati sperimentali. Infatti, considerando il caso di una somministrazione con una formulazione tradizionale, è evidente che la natura della fase disperdente può modificare il flusso di farmaco in funzione del diverso valore del coefficiente di ripartizione veicolo-pelle (quindi sono implicitamente rilevanti la forza ionica ed il pH del mezzo disperdente in funzione del pKa del farmaco). In pratica, si possono evidenziare due fasi riferite al flusso del principio attivo, ognuna delle due caratterizzata da un proprio insieme di variabili:

prima fase: trasporto all'interno dello strato di applicazione, regolato dalle particolari caratteristiche del veicolo;
seconda fase: trasporto all'interno del sito di applicazione, regolato dalle particolari caratteristiche del farmaco.

In conclusione, l'eq. 1 fornisce solamente un'utile approssimazione (esistono modelli matematici molto complessi e più adatti a descrivere il processo di assorbimento) in quanto non tiene conto di molti fattori che possono influenzare l'assorbimento trans-epidermico:

stato della pelle: ha molta importanza soprattutto lo strato di idratazione, in quanto aumenta le dimensioni dei pori e favorisce la velocità di assorbimento delle sostanze idrosolubili.
Per idratare la cute si usano veicoli con caratteristiche occlusive, cioè tali che la loro applicazione formi una pellicola in grado di impedire l'evaporazione dell'acqua. In questo modo, l'acqua che è presente negli strati più profondi della pelle raggiunge gli strati superficiali aumentandone l'idratazione. Anche l'applicazione di un cerotto sulla pelle, aumenta localmente l'idrazione favorendo l'assorbimento;
tipo di pelle: la penetrazione dei medicamenti è considerevolmente influenzata dalla zona di applicazione in quanto la struttura della pelle ed il pH (v. valori pH corporeo) variano localmente. Lo stato della pelle è pure decisivamente importante se sano, leso o eventualmente affetto da condizioni patologiche;
caratteristiche del principio attivo: la pelle ha un'azione selettiva nei confronti di varie sostanze, di modo che alcune passano attraverso la pelle, altre attraverso la via pilo-sebacea;
- Le sostanze lipidiche o sospese in lipidi vengono assorbite più velocemente e per lo più attraverso la via pilosebacea. Più in generale, le sostanze che attraversano la pelle sono a basso peso molecolare, non ionizzate e piuttosto liposolubili.
- la via transcellulare o transepidermica è seguìta dalle sostanze non lipoidee. Appena la sostanza con il suo veicolo giunge a contatto con lo strato lucido (che costituisce un ostacolo al passaggio di sostanze chimiche), una parte lo attraverserà per via pilosebacea; poi, quando dall'altra parte dello strato lucido si sarà raggiunta una certa concentrazione, avrà inizio la fase trans-epidermica (in questo caso, la via pilo-sebacea si comporta come una via di derivazione).
caratteristiche del veicolo: il modello di Higuchi ammette che l'eccipiente, cioé il supporto con cui è veicolato il farmaco, ceda facilmente quest'ultimo e quindi il passaggio difficile sia proprio l'assorbimento attraverso l'epidermide. In realtà, l'eccipiente può avere un'azione decisiva per l'assorbimento in quanto rilascerà difficilmente i principi attivi molto solubili in esso. In particolare, un veicolo acido migliora l'assorbimento dei princìpi attivi con caratteristiche acide in quanto questi, rimanendo nello stato indissociato, sono assorbiti più facilmente.

promotori dell'assorbimento percutaneo (enhancers)

Per aumentare la diffusione percutanea il veicolo può essere integrato con sostanze chimiche, i cosiddetti "enhancers", in grado di modificare reversibilmente le caratteristiche di barriera della cute agendo in più modi: incrementando la diffusibilità della sostanza all'interno della barriera per interazione con la cheratina intracellulare, con i desmosomi, con i lipidi intercorneocitari; aumentando la solubilità nel veicolo; migliorando il coefficiente di partizione.

Sebbene numerose sostanze siano state identificate come promotori di assorbimento, le conoscenze attuali sulla loro relazione struttura-attività sono limitate. In generale gli enhancers possono essere divisi in due grandi gruppi:

a) solventi polari con basso peso molecolare come etanolo, propilenglicole, dimetilsolfossido;
b) composti amfifilici contenenti una testa polare ed un dominio idrofobico come acidi grassi, alcool, 1-dodecilazepan-2-one (Azone), 2-nonil-1,3- dioxolane (SEPA 009) e dodecil-2-dimethylaminopropanoate (DDAIP).

Molti di questi non hanno raggiunto ampia diffusione, ad eccezione dell'acido oleico, a causa del loro effetto irritante per cui il loro utilizzo viene valutato nelle diverse preparazioni.

Eccipienti come etanolo e propilenglicole e il DMSO (dimetilsolfossido) possono aumentare la diffusione, alterando l'organizzazione dei lipidi dello strato corneo e la struttura della barriera; inoltre, le loro proprietà solventi influenzano positivamente la solubilità delle sostanze attive nel veicolo ed il coefficiente di ripartizione (sono però possibili dermatiti irritative). Questi enhancers incrementano anche l'effetto reservoir, ossia la capacità di rilascio graduale e continuo del principio attivo.

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