dissoluzione

• il solido ingerito si dissolve fino a raggiungere la concentrazione di saturazione, C_s, in una piccola porzione (strato diffusionale) del liquido che lo circonda;
• le particelle dissolte nello strato diffusionale diffondono nella massa liquida che avvolge il solido.

schematizzazione del processo di dissoluzione di una compressa e dei successivi processi di assorbimento, metabolizzazione e passaggio nel circolo sanguigno.

La figura sopra, illustra i processi che possono far variare l'assorbimento di un farmaco nell'intestino: tempo di svuotamento gastrico e di transito intestinale; acidità del contenuto intestinale, area della superficie di assorbimento, stato dell'epitelio intestinale, caratteristiche del flusso sanguigno.

In particolare, i modelli matematici impiegati per descrivere il processo della dissoluzione (inverso della cristallizzazione), sono basati sull'equazione proposta nel 1897 da Noyes e Whitney:

(1)

dove:
q = quantità di solido liberata nel tempo t;
k = coefficiente di proporzionalità;
S_S = superficie specifica delle particelle dissolte;
C_S = concentrazione massima di saturazione (solubilità del principio attivo);
C = concentrazione del farmaco nel fluido biologico (compresa tra 0 e C_S)

dall'equazione 1, risulta che, pur rimanendo costante la solubilità di una forma farmaceutica solida, la velocità di diffusione può essere variata sensibilmente aumentando la suddivisione del solido in particelle più piccole. In particolare, se le dimensioni delle particelle hanno l'ordine di grandezza di micrometri, si verifica anche un aumento di solubilità (legato all'aumento di interazioni solido-liquido).

Nernst e Brunner, nel 1904, esplicitando il coefficiente k della (eq. 1), hanno definito il concetto di "strato diffusionale" (figura sopra - circoletto rosso sulla compressa).

(2)

come si vede, l'eq. 2, connette la velocità di dissoluzione al gradiente di concentrazione.

Il grafico a destra mostra l'andamento della velocità di dissoluzione attraverso lo strato diffusionale. Si può notare come in prossimità della forma solida, la concentrazione sia quella di saturazione, C_S, e decresce via via che raggiunge il confine esterno dello strato diffusionale, dove la concentrazione, C, si mantiene costante nell'ambiente gastrointestinale.

Lo strato diffusionale, è uno strato dinamico: continuamente le molecole che lasciano questo strato per entrare nei fluidi biologici, vengono rimpiazzate dalle molecole che abbandonano la compressa che si disaggrega. E' quindi evidente come l'aumento del gradiente di concentrazione, (C_S - C)/h, ottenuto con un aumento della solubilità del farmaco, oppure con la riduzione dello strato diffusionale, favorisca il processo di dissoluzione.
Se si ammette che il farmaco viene prontamente assorbito appena entra nei fluidi biologici, la concentrazione C diviene trascurabile rispetto a C_S e quindi l'eq. 2 assume la forma:

(3)

Per concretizzare le idee, accenniamo brevemente all'influenza della polverizzazione sull'azione dei farmaci. La griseofulvina è pochissimo solubile in acqua (1 mg/ml), ma riducendo di 3,8 volte le dimensioni delle sue particelle (polveri), si possono ottenere livelli ematici 2,3 volte superiori e dunque è possibile somministrare dosaggi minori. Ancóra, la sulfadiazina può essere somministrata come sospensione orale sia nella qualità U.S.P. (United States Pharmacopeia) che in quella micronizzata; fra le due, la seconda permette un assorbimento superiore del 20%.

effetto del pH sulla velocità di dissoluzione

al quale corrisponde l'equazione:

considerando che la concentrazione di saturazione è legata alla presenza del farmaco per le frazioni non ionizzata e ionizzata, si può scrivere: C_s = [AH] + [A^-]

inserendo in questa equazione il valore di [A^-] ricavato nell'equazione precedente, si ottiene:

poiché la concentrazione iniziale dell'acido è: C_i = [AH]

inserendo queste condizione nell'equazione precedente, si ricava la concentrazione di saturazione:

sostituendo nella (eq. 3), si ottiene:

(4)

la concentrazione C_s è la forza motrice del processo di dissoluzione; per questo, ove possibile, si possono migliorare le caratteristiche di una formulazione farmaceutica salificando il principio attivo. In questo caso C_s = [A^-], cioé la velocità di dissoluzione dipende direttamente dalla concentrazione del farmaco.

Altri fattori che possono influenzare la velocità di dissoluzione sono il polimorfismo (v. prossima pagina) e la presenza di tensioattivi; questi ultimi aumentano la velocità di dissoluzione in quanto favoriscono la bagnabilità delle polveri e ne aumentano la solubilità.

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