i principi di base della farmacologia

          La maggior parte dei farmaci sono destinati alle cellule umane;

        altri, per esempio gli antibiotici, sono destinati ad agenti patogeni
        come i batteri che possono avere invaso il corpo.

ELEMENTO CHIAVE : legame del farmaco con le proteine.

generalmente, i farmaci agiscono legandosi alle proteine. Le proteine bersaglio si dividono in quattro categorie:

• canali ionici;
• enzimi;
• recettori;
• proteine carrier.

Prima di spiegare ulteriormente l'azione dei farmaci, può essere utile riassumere alcuni elementi di base sulla biologia della cellula, in particolare la struttura della sua membrana.

cellule e componenti cellulari

Figura 1 - tipica cellula con i suoi organuli principali

i componenti della cellula - organelli

*_{tecnicamente ciascun gene codifica un polipeptide e alcune proteine sono fatte di molti polipeptidi.}

Alcune proteine sono utilizzate internamente alla cellula ed altre vengono escrete con un processo che prende il nome di exocitosi. Molte proteine sono collocate nella membrana cellulare come recettori, canali ionici o proteine vettore (v. Fig. 3). Questo gruppo costituisce un importante obiettivo per i farmaci. Le proteine si presentano in varie forme e dimensioni e svolgono numerose funzioni; una delle più numerose classi di proteine sono gli enzimi, strutture complesse che prendono parte alla maggior parte delle reazioni biochimiche del corpo. Anche gli enzimi sono un importante bersaglio per i farmaci (v. sotto).

mitocondri: questi organelli producono la maggior parte dell'energia per la cellula. Essi ricavano energia da un "combustibile" costituito da glucosio e lipidi, per produrre ATP (adenosin-trifosfato), un piccolo deposito di energia che alimenta la maggior parte dei processi biochimici cellulari.

citoplasma: non è realmente un organello, piuttosto è una ricca miscela di enzimi, nutrienti ed elettroliti per la miriade di processi che si svolgono continuamente in ciascuna cellula.

membrana cellulare: questa importante struttura regola il flusso di materia da e verso la cellula. E' composto principalmente da un doppio strato di fosfolipidi inframmezzati con colesterolo. I componenti del doppio strato sono organizzati come mostrato in fig. 2 (sotto):

Figura 2 - la membrana fosfolipidica

Le teste dei fosfati sono idrofiliche (solubili in acqua) e interfacciano con l'ambiente acquoso del liquido extracellulare al di fuori della cellula, e il liquido intracellulare all'interno della cella. Le code dei lipidi sono prevalentemente lunghe catene di acidi grassi che formano uno strato stabile in ambiente privo di acqua tra l'esterno e lo strato interno di teste fosfato. Le molecole di colesterolo conferiscono maggiore stabilità. Le proteine che attraversano la membrana comprendono glicoproteine, recettori e proteine vettore (Fig. 03).

Figura 3 - proteine trans-membraniche attraversano la membrana cellulare.

flussi di materia dentro e fuori la cellula

E' importante sottolineare che il doppio strato fosfolipidico è prevalentemente a carattere lipidico. Questo significa che i lipidi, come ormoni steroidei, lo attraversano facilmente, mentre materiali non lipidici, come aminoacidi e ioni, devono passare attraverso proteine-vettore e canali ionici nella membrana cellulare. A volte, per spostare i materiali in entrata e in uscita dalle cellule attraverso proteine-vettore è necessaria energia in forma di ATP (Fig. 4).

Figura 4 - proteine carrier e canali ionici permettono specifici flussi di materia da e dentro la cellula.

le quattro pricipali proteine bersaglio dei farmaci

Le cellule generalmente comunicano l'una con l'altra rilasciando molecole che sono rilevate dalle cellule bersaglio. Alcune comunicazioni operano a livello sistemico: per es., gli ormoni circolano nel sangue e raggiungono cellule distanti dal punto di rilascio. Altre molecole operano solo con cellule adiacenti e queste sono generalmente chiamate mediatori o, in caso di cellule nervose, neurotrasmettitori.

Le cellule bersaglio devono avere appropriati recettori per rilevare e rispondere agli ormoni, ai mediatori e ai neurotrasmettitori. Il nome generico per una molecola che si lega a un recettore è ligando. Un ligando che è prodotto naturalmente nel corpo, è chiamato legando endogeno. I recettori sono proteine che hanno una struttura specifica a quella del legando, analogamente ad una combinazione chiave-serratura. Solo le cellule che hanno un recettore appropriato risponderanno ad un particolare ligando (Fig. 5).

Figura 5 - solo i legandi con una struttura complementare si legano efficacemente ai recettori.

Alcuni recettori si trovano all'interno delle cellule. Questi rispondono agli ormoni stereoidei e altri mediatori che possono attraversare la membrana cellulare. Come avviene per i recettori in superficie, i recettori intracellulari rispondono unicamente ai ligandi della forma appropriata.

Alcune molecole messaggere come gli ormoni peptidici attivano un messaggero secondario all'interno della cellula che generalmente avvia una reazione biochimica (Fig. 6).

Figura 6 - il legame di un legando con un recettore attiva un messaggero secondario.

I neurotrasmettitori e alcuni mediatori, si legano ai recettori e aprono i canali ionici, permettendo agli ioni di diffondere dentro e fuori la cellula (Fig. 7).

Figura 7 - il legame di un liegando apre un canale ionico nella membrana.

Ci sono molti importanti gruppi di farmaci che si legano ai recettori comprendendo broncodilatatori per l'asma, antiipertensivi come beta-bloccanti e farmaci ansiolitici come le benzodiazepine.

Un ligando, per potersi legare a un recettore, deve avere la struttura adeguata (chiave e serratura). Anche i farmaci possono mostrare specificità verso i siti di legame della loro proteina bersaglio. Minore è la specificità, maggiore è la dose necessaria e maggiore sarà la probabilità che vi siano effetti collaterali. La potenza di un farmaco dipende dalla sua affinità.

La maggior parte dei farmaci che si legano alle proteine agiscono in siti che altrimenti sarebbero occupati da ormoni, neurotrasmettitori o mediatori; ad esempio, simulano il ligando endogeno che normalmente si lega al recettore. Nel caso di enzimi, il farmaco imita il substrato enzimatico riconosciuto dal sito attivo per un certo enzima.

I farmaci che mimano il ligando abbastanza strettamente possono ottenere un effetto simile al ligando originale e questi vengono definiti agonisti. Altre sostanze sono simili alla forma del ligando originale, ma si legano e bloccare il recettore senza produrre una risposta. Essi, inoltre, impediscono al ligando originale di legarsi al recettore e per questo sono chiamati antagonisti (Fig. 8).

Figura 8 - gli agonisti mimano i ligandi endogeni mentre gli antagonisti bloccano i recettori

2 - farmaci che agiscono sui canali ionici

Questi possono essere suddivisi grosso modo in bloccanti e modulatori. I farmaci bloccanti bloccano fisicamente i canali e impediscono agli ionici specifici per il canale di spostarsi dentro o fuori della cellula. Un esempio di questo tipo di azione è la lidocaina, un anestetico locale. La lidocaina blocca i canali Na+ nei neuroni per il dolore in modo da impedire gi impulsi nervosi che trasportano il "messaggio di dolore" al SNC (Fig. 09).

I modulatori non bloccano fisicamente i canali ionici ma si legano ai siti sui canali e possono intensificare o inibile i normali processi. Ecco due esempi...

1. le benzodiazepine sono farmaci ansiolitici e ipnotici che formano legami non competitivi con i GABA* recettori che aprono i canali cloridici, migliorandone la loro apertura e potenziando la risposta del recettore al GABA.
   *GABA - acido gamma aminobutirrico - un neurotrasmettitore presente nel SNC.

2. il verapamil, un farmaco usato per rallentare il cuore, lavora non competitivamente legandosi ai canali Ca²⁺ nei nodi sinoatriali e atrioventricolari inibendo l'apertura del carrier.

Figura 9 - esempio di un farmaco (lidocaina) che agisce sui canali ionici.

3 - farmaci che agiscono sugli enzimi

Ci sono molte migliaia di differenti enzimi attivi nel corpo, intracellulari ed extracellulari, responsabili della catalisi della miriade di rezioni biochimiche necessarie per la vita. Uno dei primi bersagli per questi farmaci che agiscono sugli enzimi, è il sito attivo dove gli enzimi interagiscono con il proprio sbstrato. I farmaci che hanno una struttura molecolare simile al substrato possono legarsi al sito attivo e inibire l'azione di un enzima (Fig. 10).

Figura 10 - azione dei farmaci sugli enzimi

I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) agiscono sugli enzimi. I FANS inibiscono l'enzima ciclo-ossigenasi (COX) che catalizza una reazione del processo chimico che porta alla produzione di prostaglandine, importanti mediatori nella risposta infiammatoria.

4 - farmaci che agiscono sulle molecole carrier

Molte sostanze devono essere trasportate attivamente attraverso le membrane cellulari e l'ATP trasportatore delle proteine esegue questo compito.

1. la furosemide è diuretico che inibisce il cotrasporto di Na+/K+/Cl- nella membrana dell'ansa di Henle nel nefrone del rene. Questo cambia il bilancio del sodio nel rene producendo una maggior quanità di urina.

2. La cocaina blocca la ricaptazione del trasportatore di dopamina nelle terminazioni presinaptiche dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra del cervello. Questo determina un aumento della dopamina nella zona (cleft) sinaptica e produce un effetto euforico sperimentato dai fruitori di cocaina.

le sinapsi

Figura 11. i messaggi tra i neuroni sono trasmessi dalla sinapsi

L'informazione è trasmessa tra un neurone terminale e una cellula post-sinaptica mediante la liberazione di neurotrasmettitori. Queste molecole si diffondono attraverso la giunzione sinaptica e si legano ai recettori sulla membrana post-sinaptica. Ciò si traduce nell'apertura den canali ionici, associati con i recettori, che permette agli ioni di diffondere in o fuori della cellula. Questo stimola o inibisce la cellula post-sinaptica. Il neurotrasmettitore nella giunzione si dissocia dal recettore e viene eliminato mediante enzimi o riciclato attraverso riassorbimento dei trasportatori (proteine-vettore).

Ricordando le proteine bersaglio per i farmaci menzionati in precedenza, si può vedere dalla Figura 11 che la sinapsi contiene tutti e quattro gli obiettivi: i canali ionici, enzimi, proteine recettori e proteine vettore. Questo è il motivo per cui le sinapsi costituiscono un importante bersaglio per farmaci come Atrovent, neostigmina, Prozac, propranololo e amitriptilina.

Figura 11. diagramma schematico di una sinapsi

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tratto da: www.health.bcu.ac.uk/physiology/Pharmacology01.htm
traduzione Marcello Guidotti - 2009