efficacia, biodisponibilità, indice terapeutico

Poiché la ricerca di nuove molecole di interesse farmaceutico costituisce una possibilità già in gran parte esplorata ed inoltre è molto dispendiosa, il recupero di farmaci noti da lungo tempo, sta diventando sempre più frequente. Inoltre, le molecole già utilizzate, in una certa misura, garantiscono un minor rischio di reazioni avverse. Tuttavia, anche ulteriori studi su molecole considerate poco efficaci possono rilevare aspetti nascosti e benèfici; se poi presentano un certo profilo di tossicità, si può tentare di controllarlo con formulazioni a rilascio modificato (v. gliadel). Questi nuovi aspetti della ricerca non sono sorprendenti, bensì rappresentano il risultato degli sviluppi tecnici e biochimici per la cui valutazione quantitativa si ricorre ad una serie di parametri: dose efficace 50, potenza, biodisponibilità, indice terapeutico.

dose efficace 50 (quantal definition)

La notevole variabilità biologica fra gli individui, lascia prevedere che uno stesso farmaco, somministrato a persone diverse (anche rapportando il dosaggio al peso corporeo) produca effetti terapeutici differenti (per es., rapidità di cessazione dei sintomi). In particolare, si possono presentare casi in cui i soggetti trattati rispondono in maniera anche eccessiva al farmaco, ed altri che rispondono poco o nulla allo stesso farmaco.
Per dare ragione di questi comportamenti, si introduce il concetto di dose efficace 50 (ED50), definita come la quantità di farmaco necessaria per ottenere risultati terapeutici sul 50 per cento del campione trattato.

dose efficace 50I grafici a destra mostrano:

dose efficace 50 (individual definition)

La ED50, particolarmente per la sperimentazione con animali, può anche essere definita diversamente, ovverosia come la dose individuale di farmaco capace di produrre il 50% dell'effetto massimo possibile. Questa definizione, data la variabilità biologica della popolazione ha il difetto di rendere artificioso il concetto di effetto massimo possibile (per questo si dice ED50 individuale); tuttavia, mentre adottando la definizione quantale, una certa dose di farmaco si considera efficace unicamente se cade nella metà inferiore della mediana, la definizione individuale permette comunque di rilevare un risultato terapeutico più o meno significativo.

La ED50 individuale viene calcolata con saggi farmacologici appositamente scelti, il cui studio esula dagli scopi di questa discussione. Però è importante sottolineare che una volta ottenuta la ED50 individuale per un numero di soggetti maggiore, si ottiene idealmente ancóra una curva gaussiana.

confronto fra due farmaci

farmaci con potenze diverse
Le due curve gaussiane a destra, si riferiscono a due farmaci diversi, A e B, somministrati a due popolazioni di uguale consistenza numerica. La curva gaussiana del farmaco B, è spostata verso destra rispetto al farmaco A. Posto che le gaussiane sottendano le stesse aree, è evidente che il farmaco A, con dosaggi minori di quelli richiesti dal farmaco B, produce la stessa risposta terapeutica. Questo significa che il farmaco A è più potente del farmaco B.

Riportando le curve logistiche relative alle due gaussiane, si ottiene una rappresentazione che mostra come la curva A sia spostata alla sinistra di B, proprio perché si può raggiungere la stessa efficacia sulla metà della popolazione (ED50) con un dosaggio minore. Le due rappresentazioni in forma gaussiana o logistica, portano le stesse informazioni, ma la curva logistica permette un confronto più immediato.

Le due curve gaussiane a destra, si riferiscono a due farmaci diversi, A e B, somministrati a due popolazioni di uguale consistenza numerica. Posto che le gaussiane sottendano le stesse aree, la curva gaussiana riferita al farmaco A, è più stretta di quella del farmaco B. In questo caso, la ED50 è uguale per entrambi i farmaci, però il farmaco B è più potente del farmaco A in quanto sortisce effetti a dosaggi minori.

Riportando le curve logistiche relative alle due gaussiane, si ottiene una rappresentazione che mostra come la curva A raggiunga la stessa altezza della curva B (perché le aree sottese dalle due gaussiane sono uguali) ma sia più ripida in quanto la gaussiana da cui deriva è più stretta. Anche in questo caso, le due rappresentazioni in forma gaussiana o logistica, portano le stesse informazioni, ma la curva logistica permette un confronto forse meno evidente.

potenza, efficacia e biodisponibilità

Abbiamo discusso due differenti modalità di rappresentazione della relazione fra dose ed effetto: quella gaussiana e quella logistica. In particolare, due farmaci che hanno potenze diverse sono rappresentati da due curve logistiche separate tra loro o comunque caratterizzate da pendenze differenti. Quello che non varia è l'altezza massima raggiunta dalle curve in quanto questa è legata alla numerosità della popolazione, e popolazioni uguali danno luogo a curve logistiche con la stessa altezza massima. Rimane da capire come rappresentare la differenza fra due farmaci qualora uno dei due sia più o meno potente dell'altro ma capace di produrre un effetto massimo maggiore. In questo caso, la rappresentazione logistica riferita alla ED50 individual definition è di più immediata comprensione rispetto alla rappresentazione gaussiana.

potenza di un farmaco
il farmaco A è più potente del farmaco B in quanto a parità di effetto richiede una dose inferiore.
In generale, per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, occorre che la forma farmaceutica somministrata rilasci il principio attivo e lo renda disponibile nell'organismo in un tempo utile perché raggiungendo il sito o i siti d'azione, permetta di ottenere gli effetti richiesti.

Un farmaco si considera potente quando possiede una grande attività biologica per kg di peso. Se riportiamo su un grafico in ascisse il logaritmo della dose del farmaco e in ordinate la misura dell'effetto, si ottiene la cosiddetta curva "dose-effetto". Sebbene qualsiasi punto della curva possa indicare la potenza del farmaco, a scopo di raffronto si sceglie la dose che dà il 50% dell'effetto totale o massimale: questa dose è la ED50 (individual definition).
Nel grafico a destra (in scala arbitraria), i farmaci A e B mostrano curve dose-effetto parallele. Per ottenere la stessa ED50, il farmaco A richiede una dose minore di quella del farmaco B; di conseguenza, si può affermare che il farmaco A è più potente di B.
La potenza da sola è un vantaggio che non deve essere sopravvalutato in terapia. Se il farmaco A è più potente del farmaco B, ma non possiede altri vantaggi particolari, ciò significa soltanto che il paziente potrà assumere dosi minori.
osservazione
Le potenze sono sempre confrontate sulla base delle dosi che producono lo stesso effetto e non in base all'entità degli effetti provocati dalla stessa dose (questo perché a bassi dosaggi, il farmaco meno potente potrebbe non dare effetti).

efficacia di un farmaco
il farmaco A, oltre ad essere più potente di B, presenta una maggiore attività
Il grafico a destra (in scala arbitraria), grazie alla rappresentazione logistica, illustra un'altra proprietà farmacologica da non confondere con la potenza. Il farmaco A, oltre ad essere più potente del farmaco B presenta anche un'attività massima più elevata. In questo caso, sebbene i concetti di potenza ed efficacia vengono spesso confusi nella terminologia medica, è chiaro che il farmaco meno potente potrebbe però essere più efficace.

A questo punto, è opportuno fissare i criteri per confrontare l'efficacia clinica di due forme farmaceutiche di uno stesso farmaco. Supponiamo, per esempio, che un soggetto sia trattato con 1 mg di un certo farmaco la cui forma farmaceutica lo renda disponibile al 50% e, successivamente, con 1 mg dello stesso farmaco ma in un'altra formulazione che lo rende disponibile al 100%: il paziente riceverebbe , in questo caso, una quantità doppia di farmaco, con conseguenze a volte imprevedibili.

osservazionePer confrontare la potenza di due forme farmaceutiche dello stesso principio attivo, si è introdotto il termine "biodisponibilità", definita come una data concentrazione ematica del principio attivo in funzione del tempo necessario ad ottenerla.
Per definizione, un farmaco somministrato endovena è biodisponibile al 100%. per contro, se il farmaco è somministrato per os, in conseguenza del processo di assorbimento, si ha una biodisponibilità generalmente non superiore al 70% di quella corrispondente allo stesso farmaco sonmministrato per endovena.

La quantità di farmaco presente nel sangue dall'assorbimento alla completa eliminazione, si può ottenere calcolando l'area sottesa dalle curve di assorbimento-eliminazione.

eliminazione assorbimento

Il rapporto (Auc-os / Auc-ev) fornisce il valore della biodisponibilità rispetto alla somministrazione endovena.

indice terapeutico

Oltre ai concetti discussi, un altro parametro è di notevole interesse: l'indice terapeutico, definito come è il rapporto tra la dose di un farmaco che risulta letale nel 50% dei soggetti trattati e la dose dello stesso farmaco che risulta efficace nel 50% dei soggetti trattati.

INDICE TERAPEUTICO = DL50/DE50

osservazioneL'indice terapeutico fornisce una misura della sicurezza di un farmaco, in quanto un valore elevato indica che la massima dose tollerabile (DL50) offre un buon margine di sicurezza rispetto alla dose necessaria per indurre una risposta positiva. Questo comporta che la scelta fra due farmaci A e B, il primo dei quali presenta un ED50 maggiore, può ricadere su B ove questo presenti un indice terapeutico maggiore di A.


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