efficacia, biodisponibilità, indice terapeutico
Il recupero di farmaci noti da lungo tempo, sta diventando sempre più frequente giacché la ricerca di nuove molecole costituisce una possibilità ormai in gran parte esplorata ed inoltre è molto dispendiosa.
D'altra parte, ulteriori studi su molecole considerate poco efficaci o troppo tossiche, possono rilevare aspetti nascosti e benèfici. Questi nuovi aspetti non sono sorprendenti, bensì rappresentano il risultato degli sviluppi tecnici e biochimici per la cui valutazione quantitativa si ricorre ad una serie di parametri: dose efficace 50, potenza, biodisponibilità, indice terapeutico.
dose efficace 50 (quantal definition)
La notevole variabilità biologica fra gli individui, lascia prevedere che uno stesso farmaco, somministrato a persone diverse (anche rapportando il dosaggio al peso corporeo) produca effetti terapeutici differenti (per es., rapidità di cessazione dei sintomi). In particolare, si possono presentare casi in cui i soggetti trattati rispondono in maniera anche eccessiva al farmaco, ed altri che rispondono poco o nulla allo stesso farmaco.
Per dare ragione di questi comportamenti, si introduce il concetto di dose efficace 50 (ED50), definita come la quantità di farmaco necessaria per ottenere risultati terapeutici sul 50 per cento del campione trattato.
I grafici a destra mostrano:
- grafico superiore: il profilo statistico è costituito da un andamento supposto gaussiano dove in ascisse è riportata la dose, D, crescente di un farmaco; in ordinate è riportato il numero di persone N(D) che manifestano un effetto in funzione della dose somministrata. Dal grafico, si vede che un numero basso di persone presenta effetti anche dopo l'assunzione di piccole dose (area in grigio); la maggior parte delle persone richiede una quantità di farmaco compresa in una mezza deviazione standard (area in blu); una piccola quantità di persone mostra scarsa sensibilità al farmaco anche con elevate dosi.
La ED50 è rappresentata dalla porzione di area sottesa dalla curva equivalente alla metà dell'area totale (il 100% della popolazione);
- grafico inferiore: è noto come curva logistica o ad andamento sigmoide (una "S" allungata) ottenuta riportando in ascisse il logaritmo della dose somministrata e in ordinate l'area sottesa dalla curva compresa fra una dose D0 praticamente nulla e la dose D. In particolare, il punto di flesso della curva sigmoide, che cade lungo l'asse di simmetria della gaussiana, ha ordinata pari al 50% della popolazione ed infatti corrisponde alla zona (in bianco) che racchiudono un'area del 50%. Analogamente, il massimo della curva corrisponde al 100% in quanto rappresenta proprio l'area sottesa da tutta la curva gaussiana. In pratica, la curva sigmoide, sebbene meno intuitivamente, permette di ricavare conclusioni numeriche più rapide di quelle derivabili dalla curva gaussiana: non occorre calcolare le aree di risposta terapeutica per una certa dose di farmaco in quanto sono già riportate in ordinate e la ED50 si trova esattamente nel punto di flesso della sigmoide. Un'altra caratteristica della curva sigmoide è legata al fatto che l'utilizzo dei logaritmi fa sì che i dati sperimentali vengano riportati su un grafico come se derivassero da una curva di distribuzione realmente gaussiana.
dose efficace 50 (individual definition)
La ED50, particolarmente per la sperimentazione con animali, può anche essere definita diversamente, ovverosia come la dose individuale di farmaco capace di produrre il 50% dell'effetto massimo possibile. Questa definizione, data la variabilità biologica della popolazione ha il difetto di rendere artificioso il concetto di effetto massimo possibile (per questo si dice ED50 individuale); tuttavia, mentre adottando la definizione quantizzata, una certa dose di farmaco può avere effetti unicamente se cade nella metà inferiore della mediana, la definizione individuale permette comunque di rilevare un risultato terapeutico più o meno significativo.
La ED50 individuale viene calcolata con saggi farmacologici appositamente scelti, il cui studio esula dagli scopi di questa discussione. Però è importante sottolineare che una volta ottenuta la ED50 individuale per un numero di soggetti maggiore, si ottiene idealmente ancóra una curva gaussiana.
Il diagramma in alto mostra come la somministrazione di una dose ED50 individuale ad un numero rilevante di soggetti sui quali viene valutato l'effetto, segue un andamento idealmente gaussaino. In particolare, la metà dell'effetto massimo prodotto dall'assunzione di una dose ED50 individuale, interesserà il maggior numero di soggetti (in corrispondenza della mediana); poi, un numero minore di soggetti (a sinistra o a destra della mediana) presenterà gli stessi effetti assumendo una dose inferiore o superiore alla ED50 individuale.
potenza, efficacia e biodisponibilità
il farmaco A è più potente del farmaco B in quanto a parità di effetto richiede una dose inferiore. |
In generale, per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, occorre che la forma farmaceutica somministrata rilasci il principio attivo e lo renda disponibile nell'organismo in un tempo utile perché raggiungendo il sito o i siti d'azione, permetta di ottenere gli effetti richiesti.
Si dice che un farmaco è potente quando possiede una grande attività biologica per kg di peso. Se riportiamo su un grafico in ascisse la dose del farmaco e in ordinate la misura dell'effetto, si ottiene la cosiddetta curva "dose-effetto". Qualsiasi punto di tale curva potrebbe indicare la potenza del farmaco, ma a scopo di raffronto si sceglie la dose che dà il 50% dell'effetto totale o massimale: questa dose è la ED50.
Nel grafico a destra (in scala arbitraria), i farmaci A e B mostrano curve dose-effetto parallele. Per ottenere la stessa ED50, il farmaco A richiede una dose minore di quella del farmaco B; di conseguenza, si può affermare che il farmaco A è più potente di B.
La potenza da sola è un vantaggio che non deve essere sopravvalutato in terapia. Se il farmaco A è più potente del farmaco B, ma non possiede altri vantaggi particolari, ciò significa soltanto che il paziente potrà assumere dosi minori.
Le potenze sono sempre confrontate sulla base delle dosi che producono lo stesso effetto e non in base all'entità degli effetti provocati dalla stessa dose (questo perché a bassi dosaggi, il farmaco meno potente potrebbe non dare effetti).
il farmaco A, oltre ad essere più potente di B, presenta una maggiore attività |
Il grafico a destra (in scala arbitraria), illustra un'altra proprietà farmacologica che non deve essere confusa con la potenza. Il farmaco A, oltre ad essere più potente del farmaco B presenta anche un'attività; massima più elevata. In questo caso, sebbene i concetti di potenza ed efficacia vengono spesso confusi nella terminologia medica, è chiaro che il farmaco meno potente potrebbe però essere più efficace.
A questo punto, è opportuno fissare i criteri per confrontare l'efficacia clinica di due forme farmaceutiche di uno stesso farmaco. Supponiamo, per esempio, che un soggetto sia trattato con 1 mg di un certo farmaco la cui forma farmaceutica lo renda disponibile al 50% e, successivamente, con 1 mg dello stesso farmaco ma in un'altra formulazione che lo rende disponibile al 100%: il paziente riceverebbe , in questo caso, una quantità doppia di farmaco, con conseguenze a volte imprevedibili.
Per confrontare la potenza di due forme farmaceutiche dello stesso principio attivo, si è introdotto il termine "biodisponibilità", definita come una data concentrazione ematica del principio attivo in funzione del tempo necessario ad ottenerla.
Per definizione, un farmaco somministrato endovena è biodisponibile al 100%. per contro, se il farmaco è somministrato per os, in conseguenza del processo di assorbimento, si ha una biodisponibilità generalmente non superiore al 70% di quella corrispondente allo stesso farmaco sonmministrato per endovena.
La quantità di farmaco presente nel sangue dall'assorbimento alla completa eliminazione, si può ottenere calcolando l'area sottesa dalle curve di assorbimento-eliminazione.
- Nel caso della somministrazione ev (solo eliminazione) l'area sottesa dalla curva (diagramma a sinistra) - calcolata con metodi di integrazione grafica computerizzati, oppure pesando un cartoncino che trovi posto sotto le curve e confrontandolo con il peso di un cartoncino corrispondente ad un'area nota - viene indicata con Auc-ev (Area under curve)
- Nel caso della somministrazione os (assorbimento ed eliminazione) l'area sottesa dalla curva (diagramma a destra) viene indicata con Auc-os
Il rapporto (Auc-os / Auc-ev) fornisce il valore della biodisponibilità rispetto alla somministrazione endovena.
indice terapeutico
Oltre ai concetti discussi, un altro parametro è di notevole interesse: l'indice terapeutico, definito come è il rapporto tra la dose di un farmaco che risulta letale nel 50% dei soggetti trattati e la dose dello stesso farmaco che risulta efficace nel 50% dei soggetti trattati.
| INDICE TERAPEUTICO = DL50/DE50 |
L'indice terapeutico fornisce una misura della sicurezza di un farmaco, in quanto un valore elevato indica che la massima dose tollerabile (DL50) offre un buon margine di sicurezza rispetto alla dose necessaria per indurre una risposta positiva. Questo comporta che la scelta fra due farmaci A e B, il primo dei quali presenta un ED50 maggiore, può ricadere su B ove questo presenti un indice terapeutico maggiore di A.
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Marcello Guidotti, copyright 2003-2004-2007
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