fattori determinanti le modificazioni nella farmacocinetica

fattori fisiologici nel neonato: l'elevata percentuale di acqua corporea (75-80%) e la bassa percentuale di tessuto adiposo possono influenzare la distribuzione di certi farmaci. Inoltre, la quantità e la capacità legante dell'albumina neonatale sono minori rispetto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci, quali penicilline, fenitoina (barbiturico), fenobarbitale, può essere aumentata predisponendo ad effetti indesiderati.
fattori patologici: il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche può modificarsi in diverse condizioni patologiche. Negli stadi avanzati di malattie epatiche croniche, come la cirrosi, si può determinare una condizione di ipoalbuminemia con diminuzione del legame proteico dei farmaci acidi che si legano preferenzialmente a questa proteina. L'aumento della quota libera di alcuni farmaci, tra cui fenitoina e salicilati, può comportare, almeno teoricamente, un aumentato rischio di effetti indesiderati in epatopazienti ipoalbuminemici. Un'analoga situazione si può presentare nell'insufficienza renale in cui, per la diminuzione della concentrazione di albumina, per l'alterata struttura dei siti di legame e per l'accumulo di sostanze endogene che competono con i siti di legame proteico, si può verificare una significativa riduzione del legame di molti farmaci acidi, tra cui i salicilati, i sulfamidici, la fenitoina e la furosemide. Un'aumentata incidenza di effetti tossici sono stati riportati in pazienti ipoalbuminemici trattati con fenitoina.
fattori fisiologici nell'anziano: la distribuzione dei farmaci è soggetta a modificazioni. L'acqua corporea totale diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta. Inoltre, si presentano notevoli variazioni nel volume di distribuzione; ciò è dovuto al minor potere legante delle proteine plasmatiche, alle modificazioni del metabolismo epatico, alla ridotta inducibilità delle attività enzimatiche, alla rallentata eliminazione renale. E' anche da considerare che la maggior sensibilità dei recettori e la minore efficienza dei meccanismi omeostatici espongono più facilmente il paziente anziano al rischio di effetti collaterali, soprattutto di tipo neurotossico. A queste problematiche, si aggiungono possibuli reazioni idiosincrasiche che diventano più frequenti. Nel paragrafo seguente queste problematiche sono discussa più approfonditamente.

le modificazioni della farmacocinetica nel paziente anziano

Circa l'86% della popolazione anziana è affetta da una patologia cronica ed il 50% di questa presenta l'associazione di due o più quadri patologici. Così, è naturale che l'età geriatrica sia di per sé caratterizzata dall'assunzione costante di numerosi farmaci. Fra questi devono essere ricordati: i cardiovascolari, gli analgesici, i sedativi ed i tranquillanti. Tutti questi farmaci presentano effetti collaterali e interazioni farmacologiche ed il soggetto anziano appare più esposto alla comparsa di reazioni avverse, la cui incidenza aumenta con il numero di farmaci assunti.

Nella pratica medica potrebbe risultare di particolare interesse poter stabilire degli orientamenti relativi al trattamento farmacologico, soprattutto per quanto riguarda i pazienti anziani. D'altra parte, per questa tipologia di pazienti, anche a motivo della variabilità delle loro condizioni di salute, sembra particolarmente difficile proporre delle linee guida standardizzabili.
Vi sono tuttavia dei criteri che il medico dovrà tener presente e che sono legati alle variazioni fisiologiche della farmacocinetica indotte dall'età, quali soprattutto le modificazioni dei compartimenti corporei e del conseguente volume di distribuzione dei farmaci, cui si associa una riduzione della funzionalità degli organi destinati al loro metabolismo ed escrezione.
Tutto questo fà sì che il paziente anziano possa essere particolarmente sensibile ai farmaci di più comune impiego e possa manifestare con maggior facilità reazioni avverse derivanti dal loro uso.

In particolare, nel paziente anziano si osserva una diversità di risposta al trattamento farmacologico a causa delle modificazioni della composizione corporea proprie di quest'età. Il processo di invecchiamento altera, infatti, la farmacocinetica prevalentemente attraverso le variazioni qualitative e quantitative dei tessuti corporei. Intorno ai 60 anni il peso corporeo aumenta approssimativamente del 25% nell'uomo e del 18% nella donna, per diminuire però negli anni successivi fino ai livelli dell'età giovanile o ancora inferiori. A questa variazione ponderale fà riscontro anche una variazione della composizione corporea: nei soggetti ultraottantenni si assiste in media ad una perdita di circa 6 kg di massa muscolare, contro un incremento di circa 5 kg di massa lipidica; la quota idrica subisce una riduzione di circa il 12%. Queste modificazioni sono più evidenti nel sesso femminile.

Il volume plasmatico si riduce con l'età in modo proporzionale alla riduzione del volume idrico e l'entità di questo evento può risultare particolarmente importante negli individui debilitati. Le alterazioni della composizione corporea modificano la distribuzione dei farmaci: la diminuzione della massa magra e della quota idrica, associata all'aumento della massa totale lipidica, fà sì che nei pazienti anziani i farmaci idrosolubili presentano un minor volume di distribuzione, mentre quelli liposolubili presentano un maggior volume di distribuzione.

Il volume di distribuzione dei farmaci risente anche delle modificazioni del loro legame con le proteine. Nell'invecchiamento si verifica una diminuzione del 20% della concentrazione plasmatica di albumina, probabilmente a causa della ridotta produzione epatica di questa proteina. Questo determina un incremento della quota libera dei farmaci che si legano alle proteine e dunque un aumento del volume di distribuzione. Vi possono essere, inoltre, anche delle modificazioni qualitative nella capacità di legarsi dell'albumina, in grado di determinare un aumento delle concentrazioni delle sostanze farmacologicamente attive e, pertanto, nel soggetto anziano si può assistere a risposte esagerate ai farmaci che normalmente si legano alle proteine.
Con l'età, quindi, la diminuzione del legame proteico può aumentare gli effetti tossici o farmacologici: ad esempio farmaci come i salicilati, la digossina, la furosemide, l'indometacina, la penicillina, il dicumarolo, che hanno un elevato legame proteico, nel soggetto anziano possono presentare un incremento dei loro effetti. In generale, a queste osservazioni, si può aggiungere una distinzione legata alle caratteristiche chimiche del farmaco.

farmaci idrosolubili: la contrazione del volume plasmatico fà sì che la somministrazione di un farmaco ad un soggetto anziano possa dar luogo a concentrazioni farmacologiche più elevate di quelle che ci si aspetterebbe. Questo fenomeno potrebbe dare l'impressione di un'accresciuta sensibilità al farmaco. Pertanto, nell'impiego di alcuni farmaci idrosolubili, come ad esempio il paracetamolo ed altri antiinfiammatori non steroidei, ampiamente utilizzati come analgesici, si dovranno utilizzare dosaggi inferiori.
farmaci liposolubili: le modificazioni della composizione corporea alterano quella frazione della massa corporea che agisce come "reservoir" per le sostanze liposolubili. Così se il volume di distribuzione di un farmaco liposolubile è significativamente aumentato, il tempo necessario per la sua eliminazione, anche qualora la clearance plasmatica sia immodificata, risulta prolungato. Se poi fosse alterata anche la clearance, per una diminuzione della massa epatica o per una diminuzione della perfusione renale, l'effetto finale si tradurrebbe in una maggiore emivita ed in un aumento della durata degli effetti clinici del farmaco. Questa variabilità nel paziente anziano, rende opportuno iniziare con la somministrazione di piccole dosi di farmaco e adattare i dosaggi in base alle risposte individuali.

somministrazione di farmaci in età pediatrica

La fisiologia pediatrica comporta delle differenze nei processi di metabolismo ed eliminazione; di queste differenze occorre tener conto adattando i dosaggi dei farmaci somministrati.

esempio: un medico ha prescritto un farmaco la cui dose media per adulti è 250 mg al giorno. Per un bambino alto 100 cm e 25 kg di peso, il dosaggio di questo farmaco dovrebbe essere ridotto.

Come primo passo, si deve determinare la body surface area (BSA):

kg^0.425 · cm^0.725 · 0.007184 = BSA

con i dati proposti, risulta: BSA = 25^0.425·100^0.725· 0.007184 = 0.795

(La formula proposta è uno dei metodi per il calcolo dei BSA; i risultati ottenuti con altre formule possono variare)

successivamente, si applica la formula* :

dose adulto · (BSA/1.73) = dose bambino approssimativa

nel caso in esame, risulta: 250 · (0.795/1.73) = 114.88 mg

*Gerald, M. C., & O’Bannon, F. V. (1988). Nursing pharmacology and therapeutics. (2nd ed.). Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall Incorporated.

osservazione Il calcolo sviluppato può essere eseguito utilizzando il form sottostante che ha unicamente finalità didattiche e non dovrebbe essere usato per applicazioni mediche (per calcolare BSA si usano generalmente nomogrammi). Non si deve trascurare il fatto che non tutti i farmaci sicuri per gli adulti possono essere adattati alla diversa fisiologia del bambino; ciò vale particolarmente per i neonati.

interazioni fra farmaci

Poiché il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è in genere debole e non selettivo, molti farmaci con proprietà chimico-fisiche simili possono competere tra loro e con sostanze endogene per gli stessi siti di legame. farmaci con elevata affinità per i siti di legame possono spiazzare farmaci con minore affinità aumentando la quota di farmaco attivo a livello dei siti d'azione.
Tuttavia, il significato clinico dei fenomeni di spiazzamento è stato ridimensionato e le implicazioni tossicologiche sono rare. Infatti, l'aumento della quota libera può rinforzare l'effetto farmacologico, ma tale potenziamento è solo transitorio, dal momento che aumenta anche la quota di farmaco disponibile per il metabolismo e l'escrezione. Si avrà quindi un nuovo equilibrio con una quantità di farmaco totale minore, ma con una concentrazione di farmaco libero sovrapponibile a quella precedente l'aggiunta del farmaco spiazzante. Nella maggior parte dei casi il fenomeno è quindi transitorio e di modesta entità.

Tuttavia, possono manifestarsi conseguenze cliniche quando il farmaco spiazzato sia legato per più del 90%, abbia un piccolo volume di distribuzione ed un basso indice terapeutico, soprattutto poi se lo spiazzamento è associato ad un fenomeno di inibizione metabolica. In queste condizioni l'aumento della quota libera può portare alla comparsa di effetti tossici.

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