discussione di una posologia antibiotica
Un importante aspetto di qualsiasi terapia riguarda la compliance del paziente rispetto all'assunzione di un medicinale: tipicamente la via di somministrazione e la posologia devono essere le più accettabili. Per esempio, un farmaco che richiede una somministrazione di una unità posologica ogni otto ore, viene generalmente associato a questi orari: 6, 12, 18, 24 in quanto nell'arco delle 24h sono i più comodi possibile (per i "cittadini" è generalmente preferibile attendere le 24 per prendere il farmaco prima di coricarsi e svegliarsi alle 6, piuttosto che coricarsi alle 23 e svegliarsi alle 5).
Un'alternativa (se non sono disponibili formulazioni a rilascio modificato) consiste nel raddoppiare le dosi (se l'indice terapeutico e l'emivita lo suggeriscono) in modo da ridurre la posologia (si ricordi che raddoppiando la dose non raddoppia la durata dell'azione) a due somministrazioni giornaliere, per esempio alle 9 e alle 21.
L'esempio che segue si riferisce ad una sperimentazione clinica1 effettuata allo scopo di verificare la possibilità di assumere la cefalexina con la posologia di 500 mg due volte al dì invece di 250 mg quattro volte al dì.
dati sperimentali
| dosaggio |
guariti |
non guariti |
recidive |
totali |
| 250 mg x 4 |
12 |
7 |
1 |
20 |
| 500 mg x 2 |
12 |
3 |
5 |
20 |
| totali |
24 |
10 |
6 |
40 |
Esaminando i dati, sembrerebbe che l'assunzione di 250 mg di cefalexina quattro volte al giorno sebbene penalizzata da un minor numero di guarigioni, possa dar luogo ad un minor rischio di ricadute. D'altra parte, per una valutazione corretta è necessario un confronto basato su criteri statistici. In questo caso, applicando il test chi-quadro, con l'ipotesi zero che prevede non vi sia differenza fra i due regimi posologici, si ottiene la seguente tabella per i risultati attesi.
risultati attesi
| dosaggio |
guariti |
non guariti |
recidive |
totali |
| 250 mg x 4 |
12 |
5 |
3 |
20 |
| 500 mg x 2 |
12 |
5 |
3 |
20 |
| totali |
24 |
10 |
6 |
40 |
Utilizzando i dati raccolti nelle due tabelle, si ottiene:
c2 = (12 -12)2/12 + (7 - 5)2/5 + (1 - 3)2/3 + (12 - 12)2/12 + (3 - 5)2/5 + (5 - 3)2/3 = 4,26
Poiché i gradi di libertà per i dati raccolti sono = (3-1)(2-1)= 2, e dalla tabella risulta un valore minimo 4,61, si deve accettare l'ipotesi zero: non c'è differenza statistica fra i due regimi posologici.
Se la posologia distribuita in 250 mg quattro volte al dì può statisticamente essere considerata terapeuticamente equivalente con 500 mg due volte al dì, il trattamento - come hanno dimostrato esperienze terapeutiche - è più efficace sostituendo 500 mg quattro volte al dì con 1000 mg due volte al dì.
Un particolare non irrilevante è l'aspetto economico. Ceprorex® 8 cps da 500 mg costano 3,59 euro; Ceporex® 8 cpr rivestite da 1g costano 7,07 euro. Da un punto di vista strettamente commerciale, non sembra che esista alcuna differenza. Però, esaminando la tebella che segue, tenendo conto che la durata tipica della terapia è 5-6 gg, occorrono 3 confezioni da 500 mg (3 x 3,59 = 10,77 euro) oppure 2 confezioni da 1000 mg (2 x 7,07 = 14,14 euro) con un netto vantaggio per l'azienda produttrice ed un evidente spreco e aggravio per il SSN (si ricordi pure che la prescrizione assistenzialistica è limitata a due confezioni per os e il medico dovrebbe scrivere due ricette invece di una).
| confezione |
posologia |
durata conf. |
conf. necessarie |
unità residue |
| 500mg 8 cps |
4 al giorno |
2 giorni |
3 confez. |
-- |
| 1000mg 8 cpr |
2 al giorno |
4 giorni |
2 confez. |
6 cpr |
A questo punto, considerando che, ad eccezione delle preparazioni a rilascio modificato, una somministrazione frazionata è generalmente preferibile ad una con dosaggio maggiorato, per comprendere meglio la relazione tra posologia e dosaggio, cerchiamo di approfondire la nostra conoscenza nel caso particolare della posologia con antibiotici (per altre classi di farmaci l'impostazione da seguire è sostanzialmente la stessa).
distribuzione
Nella terapia antibiotica, è di primaria importanza l'ottenimento di una sufficiente concentrazione di farmaco nel sito di infezione per eliminare o inibire la crescita batterica. La concentrazione extravascolare di antibiotici dipende da un insieme di fattori:
- il gradiente di concentrazione da plasma a fluido extravascolare;
- la percentuale di legame con le proteine plasmatiche e tissutali;
- la solubilità nei lipidi;
- lo stato di ionizzazione o pka
Per prevedere se un farmaco sia o meno adatto ad ottenere una certa risposta terapeutica, sono usate le concentrazioni seriche. D'altra parte, solo la frazione libera - non legata alle proteine - della frazione totale è considerata attiva contro i batteri ed in grado di distribuirsi nei compartimenti extravascolari. Così, la concentrazione serica raramente riflette la concentrazione nel compartimento bersaglio (per esempio, il fluido extracellulare nel sito di infezione).
sangue, plasma, siero: il sangue (fig. a sinistra) è il fluido che scorre nei vasi sanguigni (arterie, vene, capillari). É costituito di una parte corpuscolata che comprende le cellule circolanti (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) e da una parte liquida, il plasma. Nel plasma sono contenute molte sostanze: proteine, vitamine, ormoni, grassi, sali minerali, eventuali farmaci ecc.
  Il plasma può essere ottenuto dal sangue separandone la parte corpuscolata. Per far ciò, si lascia sedimentare in una provetta il sangue reso incoagulabile con anticoagulanti: i globuli, essendo più pesanti del liquido in cui sono dispersi, precipitano e nella parte superiore rimane un liquido di colore giallo chiaro, il plasma (fig. a destra).
Se al sangue non si aggiunge l'anticoagulante esso coagula e centrifugandolo si separa ancora una parte solida ed una parte liquida, il siero, che differisce dal plasma in quanto non contiene più i fattori della coagulazione (consumati e rimasti intrappolati nella parte solida assieme ai globuli), però contiene ancora praticamente tutte le altre sostanze e componenti del plasma.
Anche il siero può quindi essere uilizzato per l'effettuazione dei comuni esami di laboratorio, tranne che per il dosaggio dei fattori della coagulazione.
|
| relazione tra legame con le proteine plasmatiche e la quantità di farmaco presente nel plasma (da Borgh, 1974) |
| legame con le proteine plasmatiche (%) |
quantità di farmaco nel plasma (% del totale) |
| 0 |
6,7 |
| 50 |
12 |
| 60 |
15 |
| 70 |
19 |
| 80 |
26 |
| 90 |
42 |
| 95 |
59 |
| 98 |
78 |
| 99 |
88 |
| 100 |
100 |
Il ruolo del legame proteico nella distribuzione finale di antibiotico tra i compartimenti vascolari e tissutali è l'oggetto della nostra discussione. La tabella a fianco mostra la relazione tra legame proteico plasmatico e quantità di farmaco presente nel plasma.
La relazione è valida solo se determinate condizioni sono soddisfatte: vi sia distribuzione di equilibrio e sia trascurabile il legame del farmaco col plasma e altri tessuti.
In realtà, solo un'elevata percentuale di legame proteico determinerà una frazione significativa della quantità totale di farmaco rinvenibile nel plasma. Si ritiene che per farmaci con una percentuale di legami inferiore all'80% non siano prevedibili significativi effetti nel legame. Tuttavia, per le penicilline, percentuali di legami inferiori a questi limiti sembrerebbero importanti per le concentrazioni finali di farmaco rinvenibili nei tessuti.
Allo scopo di determinare come le differenti caratteristiche di legame proteico influenzino l'attività microbiologica della concentrazione serica delle cefalosporine, è stata iniettata una singola dose da 1g di cefazolina in un volontario sano; 1g di cefacetrile e 1g di cefadrina in altri due volontari sani.2 I risultati sono mostrati nei grafici seguenti.
Si è trovato che la cefazolina presenta la concentrazione serica più elevata. Tuttavia, confrontando le concentrazioni delle sostanze libere, quelle di cefacetrile e cefradina risultano inizialmente più elevate ma non vi sono rilevanti differenze dopo circa 60 minuti (si consideri che i dati derivano solo da 3 soggetti).
Questo risultato porta a concludere che la biodisponibilità della cefazolina è inferiore a quella del cefacetrile e della cefradina . Inoltre (cfr. tabella3 seguente), la semivita serica della cefazolina è maggiore di quella del cefacetrile e dalla cefradina, e ciò dovrebbe compensare, almeno in parte, l'effetto ritardo dovuto all'alto legame proteico nella distribuzione iniziale.
Occorre tener presente che il Vd non fornisce alcuna informazione circa la distribuzione di farmaco in un particolare organo o tessuto. Molte parti del corpo (muscoli, ossa, liquidi interstiziali e sinoviali), sono prontamente accessibili dagli antibiotici; altre (fluido cerebrospinale, cervello, occhi, intestino e prostata), non lo sono. Queste zone perciò si comportano come siti specializzati nei confronti della penetrazione di cefalosporine, in quanto i farmaci devono attraversare una membrana di lipidi. Così, la penetrazione nel fluido cerebrospinale differisce marcatamente tra le varie cefalosporine. Da questo punto di vista, il cefacetrile ha caratteristiche più favorevoli della cefalotina, cefazolina e cefaloridina (il cefuroxime parenterale è l'unica cefalosporina di seconda generazione capace di penetrare a sufficienza nel LCR, tanto da poter essere impiegato nella terapia della meningite pneumococcica, meningococcica, da H. influenzae e da Staphylococcus aureus). In generale, la meningite provocata da H. influenzae, meningococchi ed Enterobacteriaceae oltre che con cefotaxime,p uò essere curata con cefalosprine di terza generazione, ceftriazone, ceftazidime o ceftizoxime. La meningite da P. aeruginosa può essere trattata con ceftadizime. La meningite da pneumococchi può essere curata con cefotaxime, ceftizoxime o ceftriazone.
| antibiotico |
picco conc. serica mg/ml |
percentuale di legame |
semivita (min) |
urina raccolta 24 h (%) |
clear ren/clear plasm (%) |
volume di distrib. (L) |
| cefalotina |
15-20 |
62-79 |
28-50 |
50-70 |
57 |
22 |
| cefaloridina |
22-38 |
10-31 |
48-94 |
65-83 |
75 |
16 (*) |
| cefazolina |
52-76 |
74-86 |
69-120 |
80-88 |
100 |
10 |
| cefapirina |
15-24 |
44-50 |
14-37 |
69-72 |
62 |
13 (*) |
| cefacetrile |
23 |
19-35 |
54-69 |
67-84 |
88 |
26 |
| cefamandolo |
21-36 |
74 |
34-54 |
80-100 |
-- |
13 (*) |
| cefoxitina |
22 |
65-75 (*) |
42-59 |
90-99 |
-- |
8 |
| cefuroxima |
40 |
33 |
62-120 |
100 |
-- |
13 (*) |
| cefalexina |
13-18 |
10-15 |
36-54 |
82-100 |
-- |
18 |
| cefradina |
11-22 |
6-20 |
32-62 |
78-100 |
84 |
22 |
Tutte le cefalosporine sono escrete principalmente per via renale. Una grande frazione della dose è eliminata dal corpo entro 24 h. Nella tabella precedente è riportato il quoziente, espresso in percentuale, tra la clearance renale (Cr) e la clearance plasmatica (Cp). Quanto più elevato è il quoziente, tanto maggiore è la quantità escreta per via renale. La cefalotina, la cefapirina e la cefaloridina hanno un basso quoziente Cr/Cp. Questo significa che questi farmaci subiscono degradazione metabolica o sono escreti per via extrarenale.
modello farmacocinetico
Da quanto discusso, il modello farmacocinetico bicompartimentale si dimostra quello più adatto per stimare le cinetiche delle cefalosporine. Al contrario, il modello monocompartimentale, può portare ad errori nel calcolo del volume di distribuzione, Vd, in quanto si ha una sovrastima della costante di eliminazione (Cl = ke · Vd) giacché viene trascurato la frazione di farmaco coinvolta nell'equilibrio di distribuzione. Tuttavia, per semplicità, si può utilizzare un modello monocompartimentale senza introdurre errori rilevanti nei parametri della distribuzione ed eliminazione determinando la semivita plasmatica dai dati endovenosi dopo la fase di distribuzione (circa 1 h).
1Barajas R., Torres I.- Invest. Med. Int. 6, supp 1,48-50, 1979;
2 Meyer-Brunot 1977;
3Goodwin et. al 1974; Barza et al. 1976; Moellering & Swartz 1976; Gower & Dash, 1977; Goodwin et al. 1974, 1077; Sonneville et al. 1976, Meyer-Brunot et al. 1977;
* Merck, Sharp & Dohme (personal communication)
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