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Un'interessante proposta per il rilascio prolungato è offerta dalle pompe osmotiche orali (Oros®, vedi figura a sinistra). In queste pompe, il farmaco è eventualmente miscelato con un eccipiente (un polimero solubile in acqua, un sale inerte) solubile in acqua che rappresenta la parte interna del sistema. La parete di rivestimento è costituita da una membrana polimerica insolubile in acqua e semipermeabile rispetto ad essa, nella quale è praticato (con un laser) un piccolissimo foro. Le molecole di acqua diffondono all'interno del sistema attraverso la membrana semipermeabile formandovi una soluzione concentrata. In questo modo, si genera una differenza di concentrazione tale da drenare il farmaco fuori dal foro.
Per la tecnologia Oros, è possibile seguire la cinetica di rilascio con una formula di Fick modificata:
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dove:
A = la superficie della membrana;
H = spessore della membrana;
pi = pressione osmotica interna; pe = p. o. esterna
k = permeabilità della membrana rispetto all'acqua;
Cs = concentrazione del farmaco nel sistema.
 Da F. Theeuwes - J. Pharm. Sci. 64, 1987 (1975) |
I parametri considerati nel modello matematico, offrono un'indicazione per risolvere il problema relativo al transito nel tratto gastrointestinale: se il sistema è progettato per rilasciare il farmaco in un periodo, per esempio, di 10 ore ed il tempo di transito nell'intestino è di 5 ore, allora la biodisponibilità sarà ridotta in quanto il farmaco non sarà rilasciato completamente. In questo caso, si può aumentare il tempo di transito intestinale con sostanze mucoadesive.
| formulazione | onset (min) | effetto max (ore) | durata (ore) | emivita (ore) | dosaggio (mg) |
| metilfenidato | 20-30 | 1-2 | 3-5 | 2-3 | 2,5-20 |
| metilfenidato SR | 60-180 | 2 | 5-6 | 2-6 | 10-60 |
| metilfenidato oros | 20-30 | 2 | 12 | 3.5 | 18-72 |
Come prevedibile, l'onset, il tempo necessario per la comparsa dell'effetto, è minore per la forma semplice (compressa); inoltre, la dose di farmaco da somministrare è minore, punto importante per farmaci con basso indice terapeutico.
La formulazione ritardo, in questo caso, ha un onset triplo, e un'emivita che può essere doppia di quella ottenibile con una semplice compressa.
Il sistema oros, ha un onset confrontabile con la compressa, una più lunga durata dell'effetto, ma necessita di un dosaggio superiore rispetto alle altre due formulazioni farmaceutiche. Il vantaggio offerto dalla durata dell'effetto, in questo caso 12 h, dipende dal mantenimento della minima concentrazione efficace, per cui non è detto che la pompa osmotica sia sempre la soluzione migliore.
Efidac 24® (pseudoefedrina cloridrato 240mg) utilizza il sistema oros per una forma a rilascio controllato in grado di liberare il farmaco per 24 ore, garantendo un temporaneo sollievo della congestione nasale dovuta alla comune "infreddatura", febbre da fieno, o altre allergie delle vie aeree superiori associate con sinusuti, naso gocciolante, starnuti, prurito del naso e/o gola, occhi irritati (animazione a destra).
La psudoefedrina ha un volume di distribuzione di circa 3 L/kg , l'emivita è 6 h, e questa è anche aprossimativamente la durata dell'effetto. L'efidac contiene 240 mg di efedrina cloridrato. Per dare un dato di confronto rispetto al dosaggio dell'efidac, l'Actifed® (Pfizer) contiene 60 mg di pseudoefedrina cloridrato ed ha un picco di concentrazione a 2 ore dalla somministrazione; la posologia è 2-3 cpr/die : la massima dose assunta nelle 24 ore è quindi 180 mg. Dato il maggior dosaggio (240 mg), non sembra che il sofisticato oros produca quei reali vantaggi vantati dalla detentrice del brevetto (US 4.801.461), Alza Corporation.
Questo prodotto è stato ritirato dal mercato dalla Food and Drug Administration.
La figura a sinistra mostra la struttura base del sistema PORT (Programmable Oral Release Technology): la forma di dosaggio consiste in una gelatina di capsula dura rivestita con un polimero semipermeabile per controllare la velocità di rilascio. Internamente alla capsula c'è la sorgente di energia osmotica, la quale normalmente contiene l'agente farmacologico da rilasciare. La capsula è sigillata con un tappo lipidico insolubile in acqua. Una forma di rilascio immediato può essere aggiunta per completare le possibilità di dosaggio.
La figura in basso evidenzia schematicamente le modalità di rilascio del farmaco.
schematizzazione del meccanismo di rilascio con compresse a tecnologia PORT |
Un esempio di sistema di rilascio ritardato PORT, prevede una formulazione (per esempio microcapsule) progettata per rilasciare dosi di pseudoefedrina dopo 1, 2 e 4 ore a seguire una dose iniziale. I grafici (v. in basso) relativi alle prove in vitro e in vivo mostrano un buon comportamento del sistema di rilascio a dosi ripetute.
 A sinistra, dissoluzione in vitro (in ambiente simulante i fluidi intestinali) di capsule a rilascio PORT per pesudoefedrina. Il rilascio avviene dopo 1, 2 e 4 ore dopo una dose iniziale. A destra, il rilascio in vivo in cani. |
Vi sono alcune condizioni in cui un simile modello di rilascio non è adatto; per esempio, quando è necessario che il farmaco non sia completamente rilasciato durante la fase iniziale della somministrazione. Un tale modello di rilascio è noto come pulsante o ripetuto. Le condizioni che richiedono tale rilascio sono:
1 - molte funzioni del corpo che seguono ritmi circadiani, vale a dire, la loro attività aumenta e decresce con il tempo. Un certo numero di ormoni come rennina, aldosterone, cortisone mostrano fluttuazioni giornaliere nei loro livelli ematici. Ritmi circadiani sono osservati anche in caso della secrezione di succhi gastrici e del Ph, dello svuotamento gastrico.
2 - problemi come l'asma bronchiale, l'infarto del miocardio, l'angina pectoris, malattie reumatiche, ulcera e ipertensione mostrano una dipendenza dal tempo. Così, per esempio, un medicinale somministrato prima di coricarsi, che preveda il rilascio del farmaco nelle prime ore del mattino, sarebbe l'ideale per la prevenzione dell'infarto (dati statistici mostrano che le ore più pericolose durante le quali è più probabile che si manifesti un infarto sono quelle del mattino).
3 - il rilascio ritardato è essenziale per i farmaci che subiscono degradazione in ambiente gastrico (ad esempio, farmaci peptidici), che irritano la mucosa gastrica o inducono nausea e vomito. Queste condizioni possono essere trattate in modo soddisfacente dal rivestimento enterico, che può essere considerato come un sistema di erogazione pulsante del medicinale.
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