sviluppo di nuovi farmaci

Secondo alcuni analisti, l’industria farmaceutica sarà presto in grado di sintetizzare 100 miliardi di composti ogni anno. Questo significa che solo una grande capacità di gestire a livello informatico una sempre più vasta mole di dati ed informazioni consentirà ad una industria farmaceutica di rimanere sul mercato. Tra tutte queste nuove molecole molte saranno dirette a pochissimi pazienti, basate su profili genetici semi-individualizzati. Ciò presumibilmente porrà delicati problemi non solo sanitari ma anche di natura etica, politica, sociale e giuridica assolutamente inediti.
Per questo processo, ci si affida anche ad appalti esterni (outsourcing): negli USA le industrie farmaceutiche hanno affidato il 16% circa delle attività di marketing ad organizzazioni esterne nelle quali hanno investito circa 1,5 mld di dollari. Per quanto riguarda i farmaci sono circa 2000 le organizzazioni di ricerca a contratto che offrono prestazioni nel settore. Di queste circa 80 operano in Italia e di preciso ancóra non si conosce quante operino nel settore delle biotecnologie.

La complessità dei saperi tecnologici e biotecnologici, la frammentazione e la diversificazione delle competenze necessarie per promuovere i processi di sviluppo dei nuovi farmaci, i costi crescenti porta molti osservatori a prevedere che il 70 – 80% delle attività di ricerca e sviluppo che attualmente vengono condotte all'interno dell'industria farmaceutica saranno in futuro terziarizzate. Alcune aziende "terziste" sono specializzate nello sviluppo di nuovi farmaci, altre gestiscono studi clinici, mentre altre forniscono alle aziende informatori farmaceutici a tempo definito. Nell'ambìto della produzione, inoltre, esistono organizzazioni capaci di produrre il farmaco rispettando le normative di qualità, mentre altre sono specializzate nella sintesi chimica degli intermedi per l'industria.

Il fatto che recentemente una multinazionale abbia lanciato sul mercato nuovi farmaci pur contando al suo interno soltanto 60 dipendenti, quelli necessari a realizzare le attività strategiche essenziali, porta alcuni a sognare la realizzazione di aziende virtuali. Se questi saranno sogni o incubi, realizzazioni concrete o di sapore fantascientifico lo verificheremo operando di fronte ai processi reali con i quali quotidianamente ci misuriamo.

la progettazione

Questa metodologia, oltre a essere poco mirata e selettivo in relazione al "bersaglio biologico" (recettore o enzima), richiede generalmente tempi molto lunghi per produrre una molecola che dovrà successivamente essere modificata per migliorarne l'efficacia e la sicurezza.
Oggi, le aziende farmaceutiche impiegando elevate risorse, utilizzano le più recenti tecniche di automazione in elevata elaborazione dei dati, HTS (High Throughput Screening) e uHT (ultraHTS): grandi sistemi robotizzati eseguono ogni ora saggi biologici su centinaia di campioni.

Questi a loro volta sono ottenuti con una numerosità di diversi ordini di grandezza maggiore che in passato, con l'uso della chimica combinatoriale e della sintesi parallela. Si saggiano così decine o centinaia di migliaia di composti nell'arco di pochi mesi per ogni bersaglio biologico (recettore o enzima) selezionato. La ricerca che spesso ricorre al cosiddetto approccio di forza bruta (brute force), che consiste nel saggiare indistintamente anche milioni di composti, opera preventivamente una selezione razionalizzata dei composti stessi sulla base delle caratteristiche del sistema biologico bersaglio. Un ruolo importante è in questo caso giocato dalle Biotecnologie. Questa fase di Ricerca di base dura circa 2-3 anni e rappresenta il 10% dell'investimento totale.

La chimica combinatoriale può essere definita come quell’insieme di mezzi in grado di generare un gran numero di molecole (librerie) con un elevato grado di diversità, aumentando la quantità di prodotti da sottoporre a screening farmacologico. In chimica combinatoriale i composti non sono sintetizzati uno dopo l’altro, ma simultaneamente con l’uso di molti building blocks contemporaneamente. In ogni passaggio si ottengono tutte le possibili combinazioni, così da generare una libreria di prodotti con pochi reattivi. Librerie di composti si possono ottenere sia in soluzione che in fase solida; quest'ultima è quella che ha trovato più ampia applicazione. La sintesi di composti in fase solida (SPOS) presenta numerosi vantaggi rispetto a quella in soluzione ad esempio le procedure di reazione sono risultano notevolmente semplificate in quanto i complessi processi di purificazione ed isolamento dei prodotti sono sostituiti da una semplice filtrazione, si può usare un largo eccesso di reagente per condurre le reazioni a buon fine ed il supporto può essere rigenerato dopo l'uso.

la tossicità

Dopo la commercializzazione (fase IV), tra le decine di migliaia di persone trattate con il farmaco può aversi la quasi assoluta certezza di cogliere una azione sfavorevole imprevista (di regola le più pericolose) che abbia una frequenza di circa 1 su 10.000 assuntori del medicamento. Azioni sfavorevoli di un farmaco con così bassa incidenza o con lunga latenza non possono essere evidenziate prima di alcuni anni di commercializzazione, a prescindere dall'accuratezza con cui gli studi di fase II e III siano stati condotti. Inoltre, stante la variabilità dei fattori interferenti, è spesso assai difficile stabilire con certezza un rapporto causa-effetto fra farmaco e reazioni sfavorevoli.
Di qui l'importanza della farmacovigilanza dopo l’introduzione sul mercato di un farmaco, quando la somministrazione avviene in un contesto notevolmente diverso dalle indagini cliniche controllate, per contemporaneo uso di altri farmaci (anche di autoprescrizione) o prodotti erberboristici, presenza di patologie complesse e multiple, fasce di età a rischio che possono tutte influenzare la reattività al farmaco.

Le prime indicazioni di azioni sfavorevoli dopo la commercializzazione sono di regola costituite da segnalazioni di casi clinici. La figura del medico in questo caso è fondamentale: impegnato nel momento prescrittivo (deve conoscere del farmaco indicazioni terapeutiche, azioni indesiderate, sfavorevoli, controindicazioni, interazioni - talune assai pericolose - con altri farmaci o prodotti erbali, limitazioni d’uso), lo è altrettanto nel rilievo delle azioni sfavorevoli, siano quelle già segnalate nel foglietto illustrativo (periodicamente aggiornato) o già note per il gruppo cui il farmaco appartiene oppure rappresentino un evento imprevisto e/o ignoto.

fasi della sperimentazione clinica

• Fase 0 (pre-clinica): l'introduzione di un farmaco in terapia deve soddisfare un principio inderogabile: "primum non nocere". L'obiettivo, perciò, è verificare in laboratorio il maggior numero possibile di caratteristiche positive e negative di un farmaco. Le nuove molecole, che possono nascere per sintesi chimica o per estrazione, vengono sottoposte a screening farmacologico: una serie di test in vitro che indicano se una sostanza può avere una qualche attività terapeutica. Identificata l'area si restringe via via il campo per comprendere verso quali patologie si indirizza l'attività della molecola. Più o meno a questo punto entrano in causa gli esperimenti su animali da laboratorio, che servono a comprendere le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di una sostanza. In pratica un principio attivo deve possedere una via di somministrazione accettabile, venire assorbito una volta somministrato, poi raggiungere i suoi bersagli, esplicare la sua azione e venire eliminato; il tutto, ovviamente, senza essere tossico.
  La fase di Sviluppo preclinico richiede da 2 a 3 anni e costituisce il 30% dell'investimento totale. Gli aspetti di tossicità che vengono valutati per un farmaco sono relativi agli effetti immediatamente conseguenti alla somministrazione (tossicità acuta) e quelli che originano da un uso protratto nel tempo (tossicità cronica). Ci sono inoltre da verificare gli effetti genotossici, teratogeni, cancerogeni.
  Al termine di questa selezione restano poche molecole che devono passare alla fase clinica I, previa autorizzazione da parte degli organismi nazionali competenti (in Italia il Ministero della Salute). In genere l'azienda, prima di presentare la documentazione necessaria per ottenere l'autorizzazione, provvede a brevettare le molecole.

• Fase I: è la prima sperimentazione sull'uomo, e si effettua su un numero limitato (da 20 a 50) di volontari sani e serve a confermare quanto sperimentato sull'animale, cioè che la molecola non è pericolosa. Operativamente i volontari vengono divisi in 2 o 3 gruppi, ciascun gruppo riceverà ogni giorno, per alcune settimane, una certa dose della sostanza in oggetto e sarà costantemente controllato. Questi test avvengono in àmbito ospedaliero, dove i soggetti possono essere tenuti sotto osservazione dal personale medico. Sorgono qui i primi problemi etici: per partecipare a una sperimentazione clinica, infatti, i volontari devono sottoscrivere un consenso informato. In fase I, tuttavia, le informazioni che i ricercatori possono fornire sono ancora limitate, lo studio non ha finalità terapeutiche ma solo conoscitive, gli individui sono sani, rispetto al tipo di patologia in discussione, e tutto ciò contrasta apertamente con il principio etico di "evitare trattamenti inutili o dannosi".

  In alcuni casi particolari, come per i farmaci antitumorali, la Fase I non avviene sul volontariato, bensì nel malato di tumore in fase avanzata e quindi considerato incurabile. Questa scelta è conseguente al fatto che, in generale, i farmaci antitumorali sono molto tossici e non sarebbe corretto sottoporre persone sane a questi trattamenti; inoltre, nel caso di attività del nuovo preparato, il paziente ne trarrebbe immediato beneficio.
  
  

• Fase II: la sperimentazione si allarga coinvolgendo un numero maggiore di individui, affetti dalle patologie che rientrano nella probabile attività terapeutica del candidato-farmaco. In questo modo si identifica la patologia (o le patologie) verso le quali la molecola è sicuramente attiva. Ulteriore scopo della fase II è stabilire la minima dose efficace sull'uomo e il regime di somministrazione ottimale (posologia e durata del trattamento). Contemporaneamente si continuano ad acquisire informazioni sulla sicurezza e tollerabilità della molecola. Questo stadio dura circa un paio d'anni.

• Fase III: rappresenta l'ultima verifica prima dell'entrata in commercio, e quindi deve soddisfare un numero molto ampio di requisiti, tanto che può richiedere alcuni anni. La sperimentazione si effettua su qualche centinaio di pazienti che vengono randomizzati in gruppi ai quali verrà somministrato il nuovo principio attivo, oppure il farmaco d'elezione per quella specifica patologia. In questa fase, infatti, si deve verificare se la nuova molecola offre dei vantaggi, rispetto a quelle già esistenti, che ne giustifichino la commercializzazione.

  Il Codice di Norimberga nel 1947 proclamava in modo solenne che «il consenso volontario del soggetto è assolutamente necessario», riaffermando la diversità della pratica sperimentale da quella medico-assistenziale. La medicina scoprirà la necessità del consenso del paziente, come requisito pieno e non sostituibile da altre forme di legittimazione, solo nei decenni successivi attraverso un percorso tutt'altro che uniforme nei vari paesi e certo non esente da contraddizioni. Attualmente la normativa di riferimento internazionale è espressa dalla dichiarazione di Helsinki, adottata dalla World Medical Association nel 1964 e poi aggiornata; l'ultima versione è del 2000. A livello nazionale, fanno testo le norme di buona pratica clinica (GCP) che riportano i criteri e i princìpi per la conduzione corretta delle sperimentazioni cliniche. In Italia il primo criterio enuncia: «Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai principi etici che traggono la loro origine dalla dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili».

• fase IV: (farmacovigilanza) accade raramente, e tuttavia è prevedibile che un farmaco provochi reazioni non previste e gravi, addirittura più gravi della malattia cui il medicinale in questione dovrebbe porre rimedio.
  Il verificarsi di questa malaugurata circostanza, purtroppo è inevitabile. E' inevitabile in quanto esistono dei limiti, sia in termini di conoscenze scientifiche che di metodologie tecniche, che non si è ancóra riusciti a superare.
  Quando un nuovo farmaco viene commercializzato, è già stato provato su centinaia di pazienti, si è dimostrato efficace, sicuro e ha rivelato i suoi principali effetti collaterali. Tuttavia un campione di 100 o 1000 pazienti, per quanto accuratamente selezionato, non può rappresentare nemmeno lontanamente la variabilità del genere umano: quando un medicinale entra in commercio milioni di persone lo utilizzeranno. Ogni persona sarà diversa dalle altre per età, sesso, patologie di cui soffre, abitudini alimentari, professione, clima in cui vive, farmaci che assume, allergie e così via. Tutti questi fattori e le loro infinite combinazioni non possono essere testati in laboratorio, prima della commercializzazione, e influenzano sia l'efficacia che la tollerabilità di un farmaco. Ecco allora che possono comparire interazioni ed effetti avversi non elencati nel foglietto illustrativo, quindi non prevedibili.

  Quanto discusso solleva la questione su come ridurre l'inevitabiliutà degli incidenti. Per questo, tutti i farmaci, soprattutto quelli nuovi, sono sottoposti a farmacovigilanza per intervenire prontamente ai primi accenni di reazioni impreviste. In Italia, però, il concetto di farmacovigilanza è meno assimilato che in altri paesi, nonostante il Ministero della Salute abbia un dipartimento appositamente dedicato. Scopo del Dipartimento per la Farmacovigilanza è raccogliere tutte le segnalazioni relative ad un farmaco, dopo la sua immissione in commercio. Le informazioni ricevute poi, opportunamente controllate e rielaborate, verranno aggiunte al foglietto illustrativo e saranno così a disposizione di tutti coloro che assumono quel farmaco. Perché questo sistema di allerta funzioni occorre la collaborazione attiva di medici e pazienti. Il malato che assume un certo medicinale per la prima volta deve riferire al suo medico (eventualmente anche al farmacista) qualunque reazione -non solo quelle gravi- o possibile interazione (anche con prodotti erboristici) che non risulti già sul foglietto illustrativo del medicinale. Il medico deve munirsi dei moduli per la segnalazione, raccogliere le impressioni del paziente e inviarle al Dipartimento per le Farmacovigilanza; nel frattempo se necessario sospenderà la terapia o sostituirà il farmaco con un altro. Solo dalla raccolta di queste informazioni, negli anni, può nascere una conoscenza approfondita e reale delle azioni di un farmaco.

il nuovo farmaco

Quando uno o più composti chimici, provenienti dalla fase di Ricerca di base, hanno mostrato attività biologica di rilievo sul bersaglio considerato, inizia una serie di sperimentazioni chimico-biologiche per determinarne la selettività di azione (quindi riduzione di effetti collaterali), la biodisponibilità, la tossicità, il comportamento metabolico, nonché la possibilità di sintesi a livello industriale e lo sviluppo di adatte forme farmaceutiche.

registrazione

Durante queste procedure amministrative le Autorità Sanitarie naionali ed internazionali verificano la validità delle sperimentazioni condotte, certificando che il nuovo farmaco può essere commercializzato. L'insieme delle informazioni cliniche e precliniche che guideranno nell'uso del farmaco vengono riportate, in concerto con l'Autorità Sanitaria, nella "scheda tecnica di prodotto", il cui contenuto è riassunto e semplificato nel foglietto illustrativo contenuto nella confezione del medicinale.

i nomi di fantasia delle specialità medicinali

A dispetto di questi esempi, non è sempre facile o possibile rintracciare notizie attendindibili sull'origine, a volte rocambolesca, dei nomi di fantasia. Per esempio, il consumo di Khat¹, legato ad un intreccio di tradizioni culturali e religiose, è molto diffuso a Mogadiscio (Somalia)... il Mogadon® produce esattamente l'effetto opposto!

©1960, King Features Syndacate, Inc. (collezione privata)

¹ Il catinone e la catina, composti fenilalchilaminici strutturalmente analoghi alle anfetamine, sono i maggiori, se non unici, determinanti degli effetti psicostimolanti sperimentati durante la masticazione delle foglie di Khat che alleviano la fatica e riducono la necessità di sonno.

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Marcello Guidotti, copyright 2003
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