sviluppo di nuovi farmaci

Un nuovo farmaco presentato alla classe medica, deve offrire uno strumento vantaggioso in termini di efficacia, sicurezza ed utilità.
Il percorso che porta dallo studio iniziale alla disponibilità di un nuovo farmaco richiede un periodo generalmente non inferiore a 10-12 anni, ed è quasi sempre accompagnato alla valutazione preliminare delle proprietà farmacologiche di molte migliaia di composti chimici, seguìta dalla selezione di un numero più ristretto di questi, tra i quali verranno selezionati pochi candidati per le sperimentazioni preliminari e la successiva valutazione clinica che identificherà il nuovo farmaco.

Secondo alcuni analisti, l'industria farmaceutica sarà presto in grado di studiare 100 miliardi di nuovi composti ogni anno. Questo significa che solo una grande capacità di gestire a livello informatico una sempre più vasta mole di dati ed informazioni consentirà ad una industria farmaceutica di rimanere sul mercato. Tra tutte queste nuove molecole molte saranno dirette a pochissimi pazienti, basate su profili genetici semi-individualizzati. Ciò presumibilmente porrà delicati problemi non solo sanitari ma anche di natura etica, politica, sociale, economica e giuridica.

La complessità delle conoscenze tecnologiche e biotecnologiche, la frammentazione e la diversificazione delle competenze necessarie per promuovere i processi di sviluppo dei nuovi farmaci, i costi crescenti porta molti osservatori a prevedere che il 70 – 80% delle attività di ricerca e sviluppo che attualmente vengono condotte all'interno dell'industria farmaceutica saranno in futuro terziarizzate. Alcune aziende "terziste" sono specializzate nello sviluppo di nuovi farmaci, altre gestiscono studi clinici, mentre altre forniscono alle aziende informatori farmaceutici a tempo definito. Nell'àmbito della produzione, inoltre, esistono organizzazioni capaci di produrre il farmaco rispettando le normative di qualità, mentre altre sono specializzate nella sintesi chimica degli intermedi per l'industria. Le industrie farmaceutiche negli Usa hanno affidato ad appalti esterni (outsourcing) il 16% circa delle attività di marketing, nelle quali sono stati investiti circa 1,5 mld di dollari. Per quanto riguarda i farmaci sono circa 2000 le organizzazioni di ricerca a contratto che offrono prestazioni nel settore. Di queste circa 80 operano in Italia e di preciso ancóra non si conosce il numero di quelle attive nel settore delle biotecnologie.

la progettazione

doc-crazyLa progettazione di un nuovo farmaco deve derivare da una necessità terapeutica. Prima delle moderne tecnologie, il farmaco veniva individuato ricercandolo tra prodotti naturali o tra farmaci esistenti ma poco efficaci o sicuri; oppure osservando effetti collaterali positivi di altri farmaci dai quali si cercava di portare in primo piano l'effetto "collaterale"; o infine, per evento fortuito.

Questa metodologia, oltre a essere poco mirata e selettivo in relazione al "bersaglio biologico" (recettore o enzima), richiede generalmente tempi molto lunghi per produrre una molecola che dovrà successivamente essere modificata per migliorarne l'efficacia e la sicurezza.
Oggi, le aziende farmaceutiche impiegando elevate risorse, utilizzano le più recenti tecniche di automazione in elevata elaborazione dei dati, HTS (High Throughput Screening) e uHT (ultraHTS): grandi sistemi robotizzati eseguono ogni ora saggi biologici su centinaia di campioni.

I campioni da testare, a loro volta, sono ottenuti con una numerosità di diversi ordini di grandezza maggiore che in passato, mediante la chimica combinatoriale (v. riquadro). Con questa tecnica per ogni bersaglio biologico (recettore o enzima) studiato, si saggiano decine o centinaia di migliaia di composti nell'arco di pochi mesi. Questa ricerca, sebbene ricorra ad un approccio di forza bruta (brute force), consistente nel saggiare anche milioni di composti, non è indiscriminata bensì basata su una selezione razionalizzata dei composti stessi sulla base delle caratteristiche del sistema biologico bersaglio. Un ruolo importante è in questo caso giocato dalle Biotecnologie. Questa fase di Ricerca di base dura circa 2-3 anni e rappresenta il 10% dell'investimento totale.

chimica combinatorialeLa chimica combinatoriale costituisce l'insieme di mezzi in grado di generare un gran numero di molecole (librerie) con un elevato grado di diversità, aumentando così il numero di prodotti da sottoporre a screening farmacologico. In chimica combinatoriale i composti non sono sintetizzati uno dopo l'altro, ma simultaneamente con l'uso di molti sintoni (building blocks) contemporaneamente. In ogni passaggio si ottengono tutte le possibili combinazioni, così da generare una libreria di prodotti con pochi reattivi. Librerie di composti si possono ottenere sia in soluzione che in fase solida; quest'ultima è quella che ha trovato più ampia applicazione. Per esempio (v. figura a sx), supponiamo che all'interno di una classe A siano stati individuati i composti A1 e A2; all'interno di una classe B i composti B1, B2: combinandoli tra loro, si otterrà una libreria di composti formata da A1-B1, A1-B2, A2-B1, A2-B2

fasi della sperimentazione clinica

Dalla scoperta all'entrata in commercio, il candidato nuovo farmaco attraversa un iter procedurale che dura almeno 10 anni. Fra le varie molecole studiate, la selezione di quello che sarà il principio attivo migliore del gruppo, adatto all'impiego sull'uomo, è suddivisa a livello internazionale in 3 fasi in modo da individuare quelle reazioni indesiderate al farmaco che compaiono con una frequenza superiore a 1 ogni 1000 somministrazioni e che vengono riportate nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo. A queste tre fasi che comportano costi fino a 150 milioni di euro, se ne aggiunge una quarta, detta di farmacovigilanza.

Quanto discusso solleva la questione su come ridurre l'inevitabilità degli incidenti. Per questo, tutti i farmaci, soprattutto quelli nuovi, sono sottoposti a farmacovigilanza per intervenire prontamente ai primi accenni di reazioni impreviste. In Italia, però, il concetto di farmacovigilanza è meno assimilato che in altri paesi, nonostante il Ministero della Salute abbia un dipartimento appositamente dedicato. Scopo del Dipartimento per la Farmacovigilanza è raccogliere tutte le segnalazioni relative ad un farmaco, dopo la sua immissione in commercio. Le informazioni ricevute poi, opportunamente controllate e rielaborate, verranno aggiunte al foglietto illustrativo e saranno così a disposizione di tutti coloro che assumono quel farmaco. Perché questo sistema di allerta funzioni occorre la collaborazione attiva di medici e pazienti. Il malato che assume un certo medicinale per la prima volta deve riferire al suo medico (eventualmente anche al farmacista) qualunque reazione -non solo quelle gravi- o possibile interazione (anche con prodotti erboristici) che non risulti già sul foglietto illustrativo del medicinale. Il medico deve munirsi dei moduli per la segnalazione, raccogliere le impressioni del paziente e inviarle al Dipartimento per le Farmacovigilanza; nel frattempo se necessario sospenderà la terapia o sostituirà il farmaco con un altro. Solo dalla raccolta di queste informazioni, negli anni, può nascere una conoscenza approfondita e reale delle azioni di un farmaco.

il nuovo farmaco

farmaci nuovi e proposti come nuoviDa quanto discusso, è chiaro che la ricerca e lo sviluppo di un farmaco è un processo ad alto rischio di fallimento, lungo e costoso. Solo una molecola su 10.000 sintetizzate riesce ad arrivare allo sviluppo clinico; e solo una su 10 (quindi 1:100.000) riesce a superare con successo tutte le fasi dello Sviluppo Clinico e giungere ai pazienti. Questa è la ragione per cui molte aziende trovano conveniente indirizzare parte dei propri investimenti conferendo nuove formulazioni tecnologiche a molecole note. La figura a sinistra mostra come ad una diminuzione di farmaci regitrati dalla FDA sia seguìto un aumento della pressione prescrittiva sui medici e consumatori.

Quando uno o più composti chimici, provenienti dalla fase di Ricerca di base, hanno mostrato attività biologica di rilievo sul bersaglio considerato, inizia la serie di sperimentazioni chimico-biologiche esaminata nel paragrafo precedente per determinarne la selettività di azione (quindi riduzione di effetti collaterali), la biodisponibilità, la tossicità, il comportamento metabolico, nonché la possibilità di sintesi a livello industriale e lo sviluppo di adatte forme farmaceutiche.

Infine, dopo che l'azienda ha accertato che il nuovo medicinale è sicuro ed efficace, per poterlo commercializzare deve chiedere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (A.I.C) al Ministero della Salute. Questa procedura, chiamata registrazione, prevede la consegna al Ministero di tutta la documentazione degli studi effettuati, prima sugli animali, poi su volontari sani, infine su pazienti, che dimostrano come il farmaco sia sicuro (non pericoloso, né tossico) e più efficace, rispetto agli altri già in commercio, nel trattare una determinata malattia. Nella fase di registrazione, viene assegnato il nome di fantasia con cui il farmaco sarà inserito nelle liste dei medicinali reperibili che permetteranno di identificarlo dal medico e dal paziente.

Durante queste procedure amministrative le Autorità Sanitarie nazionali ed internazionali verificano la validità delle sperimentazioni condotte, certificando che il nuovo farmaco può essere commercializzato. L'insieme delle informazioni cliniche e precliniche che guideranno nell'uso del farmaco vengono riportate, in concerto con l'Autorità Sanitaria, nella "scheda tecnica di prodotto", il cui contenuto è riassunto e semplificato nel foglietto illustrativo contenuto nella confezione del medicinale.

osservazione
La concessione della prima AIC ha durata quinquennale; la successiva è illimitata, a meno di rinuncia spontanea o salvo il caso che, per motivi di farmacovigilanza, il Ministero della Salute decida di procedere ad un ulteriore rinnovo per altri cinque anni.

i nomi di fantasia delle specialità medicinali

I nomi di fantasia, con i quali vengono registrate le nuove specialità medicinali, oltre che essere facilmente memorizzabili, devono preferibilmente legarsi ad un'immagine evocativa. Per esempio, il nome Librium® deriva evidentemente dal latino libra (bilancia), ed in effetti rende l'idea di un prodotto in grado di equilibrare qualcosa; il bactrim® è la contrazione del nome latino bacterium, ed anche in questo caso il nome viene legato ad un'immagine.
Accanto a questi esempi evidenti, vi sono nomi di fantasia che sono legati ad un'origine abbastanza curiosa. Per esempio, l'etimologia dell'acido barbiturico risale al nome datogli da Adolph Von Bayer nel giorno di Santa Barbara, ma secondo altri il nome deriverebbe dal fatto che Von Bayer avrebbe dedicato la scoperta di questa sostanza al nome di una cameriera della birreria dove lui soleva passare le sue serate.
Il primo barbiturico ad azione ipnotica, l'acido dietel-barbiturico, è stato introdotto in medicina da Fisher e Von Maring nel 1903 col nome commerciale di Veronal, dal nome della città di Verona dove Fisher ne avrebbe avuto l'idea mentre attendeva il treno, passeggiando su e giù per la stazione.
Il ceppo batterico (Streptomyces peucetius) da cui si ricava l'antitumorale doxorubicina è stato isolato da campioni di sabbia raccolti su uan spiaggia dell'Adriatico: questo rende ragione dell'origine dei marchi Adriblastina® e Adriamicina®.
Poi, i nomi si legano anche alle mode. Per esempio, il Minipress® ed il Minidiab®, farmaci prodotti verso la fine degli anni '60, sono coevi all'introduzione della moda della minigonna.

A dispetto di questi esempi, non è sempre facile o possibile rintracciare notizie attendindibili sull'origine, a volte rocambolesca, dei nomi di fantasia. Per esempio, il consumo di Khat1, legato ad un intreccio di tradizioni culturali e religiose, è molto diffuso a Mogadiscio (Somalia)... il Mogadon® produce esattamente l'effetto opposto!

flash gordon striscia del 1960
©1960, King Features Syndacate, Inc. (collezione privata)
A volte l'origine di certi nomi viene spiegata dalle cosiddette "leggende metropolitane". L'interferon (citochine ad attività antitumorale ed antivirale isolate da Isaacs e Lindenmann nel 1957) si fà risalire al fumetto di Flash Gordon, il rutilante eroe creato dalla visonaria fantasia di Alex Raymond. Il fatto è che nelle avventure disegnate da Raymond nel 1933, non vi è alcun accenno all'interferon; però questo compare in una striscia del 1960 disegnata da Dan Barry per l'episodio "la peste spaziale".

1 Il catinone e la catina, composti fenilalchilaminici strutturalmente analoghi alle anfetamine, sono i maggiori, se non unici, determinanti degli effetti psicostimolanti sperimentati durante la masticazione delle foglie di Khat che alleviano la fatica e riducono la necessità di sonno.

dal Codice di Norimberga alla Dichiarazione di Helsinki

Il Codice di Norimberga nel 1947 proclamava in modo solenne che «il consenso volontario del soggetto è assolutamente necessario», riaffermando la diversità della pratica sperimentale da quella medico-assistenziale. La medicina scoprirà la necessità del consenso del paziente, come requisito pieno e non sostituibile da altre forme di legittimazione, solo nei decenni successivi attraverso un percorso tutt'altro che uniforme nei vari paesi e certo non esente da contraddizioni.

Food and Drug Administration Attualmente la normativa di riferimento internazionale è espressa dalla dichiarazione di Helsinki (v. appresso), adottata dalla World Medical Association nel 1964 e poi aggiornata; l'ultima versione è del 2008. A livello nazionale, fanno testo le norme di buona pratica clinica (GCP) che riportano i criteri e i princìpi per la conduzione corretta delle sperimentazioni cliniche. In Italia il primo criterio enuncia: «Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai principi etici che traggono la loro origine dalla dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili».

Dopo anni di discussioni e attriti, la Food and Drug Administration ha abbandonato la Dichiarazione di Helsinki sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge gli esseri umani. Dall'ottobre 2008 la Dichiarazione è stata ufficialmente sostituita con il documento Good Clinical Practice della International Conference on Harmonization.

Formulata nel 1964 dalla World Medical Association, la Dichiarazione di Helsinki è stata il punto di riferimento dell'etica della ricerca umana. Nei sui quarant'anni e più di vita è stata sottoposta a una serie di revisione e modifiche. La FDA aveva già rifiutato la revisione del 2000 e nell'aprile del 2008 avevano annunciato che voleva abolire tutti i riferimenti alla dichiarazione.
Le nuove linee-guide adottate dall'FDA sono meno rigide negli standard etici per le ricerche all'estero; mancano i princìpi di trasparenza rispetto alla Dichiarazione: la divulgazione dei risultati negativi, la dichiarazione dei conflitti di interessi, la pubblicazione dei protocolli degli studi e anche il controllo dell'uso del placebo che è stato oggetto di diverse revisioni e di accesi dibattiti a partire dall'FDA che si oppose a una restrizione dell'uso del placebo.

La decisione della FDA ripropone l'annosa questione di "chi controlla i controllori"? La FDA è strettamente legata a finanziamenti provenienti dall'industria farmaceutica e questo ne mina l'autorevolezza e credibilità. Il problema è che la FDA controlla un grossa fetta del mercato farmaceutico mondiale e la mancanza di una guida standard nell'esecuzione dei trial clinici internazionali può minare la salvaguardia dei principi etici nelle sperimentazione clinica e lasciare campo libero agli interessi del mercato.

il difficile concetto di Bioetica

Alice in Wonderland

L. Carroll - da Alice in Wonderland

«Allora dimmi subito quello che credi» riprese la Lepre.

«Come volete» , rispose in fretta Alice, «Vi dico quello che credo… perché quello che credo dico... è la stessa cosa».

«Non è per niente la stessa cosa!» , esclamò il Cappellaio, «Vorresti forse sostenere che la frase vedo quello che mangio ha lo stesso significato di mangio quello che vedo?» .

«O vorresti sostenere”, proseguì la Lepre Marzolina, «che la frase mi piace quello che prendo ha lo stesso significato di prendo quello che mi piace?» .

«E vorresti forse sostenere» , concluse il Ghiro… «che la frase respiro quando dormo ha lo stesso significato di dormo quando respiro?» .

«Per te è la stessa cosa!» , disse il Cappellaio. E a questo punto la conversazione finì» .

Lo stralcio proposto, oltre che un omaggio a Lewis Carroll, è presumibilmente un modo efficace per richiamare l'attenzione sulle difficoltà semantiche che possono celarsi dietro frasi dall'apparenza ovvia. La dichiarazione di Helsinki, stilata con una serie modifiche e aggiustamenti, appare ridondante e certamente non è immediatamente traferibile in una lingua differente da quella originale in quanto priva di definizioni puntuali che permettano di superarne le possibili ambiguità.

la Dichiarazione di Helsinki *


Principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani.

Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the:
29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975
35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983
41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989
48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996
52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000
53rd WMA General Assembly, Washington 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added)
55th WMA General Assembly, Tokyo 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added)
59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008

A. INTRODUCTION

1.The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data.
The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not be applied without consideration of all other relevant paragraphs.

1. La World Medical Association ha promulgato la Dichiarazione di Helsinki, come un enunciato di princìpi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani, compresa la ricerca su materiale umano o su dati identificabili.
La Dichiarazione è intesa da leggersi per intero e ciascuno dei suoi paragrafi costitutivi non dovrebbe essere applicato senza tener conto di tutti gli altri paragrafi rilevanti.

2. Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles.

Sebbene la Dichiarazione sia rivolta principalmente ai medici, la WMA incoraggia altri partecipanti alla ricerca medica che coinvolge esseri umani ad adottare questi princìpi.

3. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty.

3. E' dovere del medico promuovere e salvaguardare la salute dei pazienti, compresi coloro che sono coinvolti nella ricerca medica. La conoscenza e la coscienza del medico sono finalizzate al compimento di questo dovere.

4. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, "The health of my patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care."

3. La Dichiarazione di Ginevra della World Medical Association impegna il medico con questo precetto: «La salute del mio paziente sarà la mia prima preoccupazione,». e l'International Code of Medical Ethics dichiara che «II medico dovrà agire nel miglior interesse del paziente quando fornisce una cura medica».

5. Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research.

5. Il progresso medico è fondato sulla ricerca che in definitiva deve includere studi che coinvolgono soggetti umani. Per le popolazioni che sono sottorappresentate nella ricerca medica dovrebbe essere previsto un adeguato accesso per partecipare alla ricerca.

6. In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject must take precedence over all other interests.

6. Nella ricerca medica che coinvolge soggetti umani, il benessere individuale del soggetto di ricerca deve prevalere su ogni altro interesse.

7. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality.

7.Lo scopo primario della ricerca medica che coinvolge soggetti umani è quello di capire le cause, lo sviluppo e gli effetti delle malattie e migliorare la prevenzione, la diagnostica e gli interventi terapeutici (metodi, procedure e trattamenti). Anche i migliori interventi di uso corrente devono essere controllati continuamente attraverso la ricerca per la loro sicurezza, efficacia, efficienza, accessibilità e qualità.

8. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens.

8. nella pratica e nella ricerca medica, la maggior parte degli interventi implicano rischi ed oneri (preferibile a "disagi" - NdT).

9. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those who may be vulnerable to coercion or undue influence.

9. La ricerca medica è sottoposta agli standard etici che promuovono il rispetto per tutti i soggetti umani e proteggono la loro salute e i loro diritti. Alcune popolazioni sono particolarmente vulnerabili e necessitano di una protezione speciale. Queste includono quelle che non possono dare o negare il consenso per sé stesse e quelle che potrebbero essere vulnerabili alla coercizione o ad una influenza indebita.

10. Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration.

10.I medici dovrebbero prendere in considerazione gli aspetti etici, giuridici e regolamentatori e gli standard per la ricerca che coinvolge soggetti umani nei propri Paesi così come applicabili a norme e standard internazionali. Nessuna etica nazionale o internazionale, giuridica o regolamentatoria dovrebbero ridurre o eliminare una qualsiasi delle protezioni per i soggetti di ricerca enunciati nel seguito di questa Dichiarazione.

B. BASIC PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH

11. It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects.

E' dovere dei medici che partecipano alla ricerca medica di tutelare la vita, la salute, la dignità, l'integrità, il diritto all'autodeterminazione, la privacy e la riservatezza dei dati personali dei soggetti di ricerca.

12. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected.

La ricerca medica che coinvolge soggetti umani deve essere conforme ai princìpi scientifici generalmente accettati, e deve essere basata sull'approfondita conoscenza della letteratura scientifica ed altre rilevanti fonti di informazione e di adeguati laboratori e, qualora sia appropriata, sulla sperimentazione animale. Il benessere degli animali utilizzati per la ricerca deve essere rispettato.

13. Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the environment.

13. Un'appropriata cautela deve essere posta nella conduzione della ricerca medica che possa danneggiare l'ambiente.

14. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits.

14. La progettazione e l'esecuzione di ogni studio di ricerca che coinvolge soggetti umani devono essere chiaramente descritti in un protocollo di ricerca. Il protocollo dovrebbe contenere una esposizione delle considerazioni etiche implicate e dovrebbe indicare come sono state affrontati i princìpi nella presente Dichiarazione. Il protocollo dovrebbe contenere informazioni relative a finanziamento, sponsor, appartenenze a istituzione, altri potenziali conflitti di interesse, incentivi per i soggetti e le disposizioni per il trattamento e/o l'indennizzo dei soggetti che sono danneggiati come conseguenza della partecipazione allo studio di ricerca. Il protocollo dovrebbe descrivere le modalità di accesso post-studio da parte dei soggetti studiati per gli interventi individuati come benèfici nello studio o accedere ad altre cure adeguate o benefìci.

15. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may be made without consideration and approval by the committee.

15. Il protocollo di ricerca deve essere sottoposto ad esame, commenti, orientamenti ed all'approvazione ad un comitato etico di ricerca prima dell'inizio dello studio. Questo comitato deve essere indipendente dal ricercatore, dallo sponsor e da qualsiasi altra influenza indebita. Esso deve tenere in considerazione le leggi ed i regolamenti del Paese o dei Paesi in cui la ricerca deve essere eseguita in accordo con norme e standard internazionali, ma queste non devono essere utilizzate per ridurre o eliminare una qualsiasi delle protezioni per i soggetti di ricerca di contenute in questa Dichiarazione. La commissione deve avere il diritto di monitorare gli studi in corso. Il ricercatore deve fornire informazioni di monitoraggio al comitato, specialmente quelle informazioni relative a qualsiasi serio evento avverso. Nessuna modifica al protocollo può essere effettuata senza esame e approvazione da parte del comitato.

16. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have given consent.

16. La ricerca medica che coinvolge soggetti umani deve essere condotta solo da persone con un'adeguata formazione scientifica e qualifiche. La ricerca su pazienti o volontari sani richiede la supervisione di un medico competente e adeguatamente qualificato o altro operatore sanitario. La responsabilità per la protezione dei soggetti di ricerca deve sempre ricadere sul medico o altro operatore sanitario (gli oneri di cui all'enunciato 8 - NdT) e mai sui soggetti della ricerca, anche se hanno dato il consenso.

17. Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to benefit from the results of the research.

17. La ricerca medica che coinvolge una popolazione o comunità svantaggiata o vulnerabile, è giustificata solo se la ricerca è in risposta alle esigenze di salute ed alle priorità di questa popolazione o comunità, e se c'è una ragionevole probabilità che questa popolazione o comunità trarrà vantaggi dai risultati della ricerca.

18. Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by the condition under investigation.

Ogni studio di ricerca medica che coinvolge soggetti umani deve essere preceduto da un'accurata valutazione dei rischi e degli aggravi prevedibili per le persone e le comunità coinvolte nella ricerca in rapporto ai benefici attesi per loro e per altri individui o per le comunità interessate dalla condizione (non necessariamente patologica - NdT) sotto esame.

19. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject.

19. Ogni studio clinico deve essere regitrato in un database pubblicamente accessibile prima del reclutamento del primo soggetto.

20. Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results.

20. I medici non possono partecipare a uno studio di ricerca che coinvolge soggetti umani a meno che siano sicuri che i rischi implicati siano stati adeguatamente valutati e possano essere gestiti in modo soddisfacente (come sinonimo, si può intendere "efficiente", termine diverso da "efficace": si affronta nel miglior modo possibile la situazione senza la sicurezza di una soluzione positiva - NdT). I medici devono interrompere immediatamente uno studio quando i rischi si presentano superiori ai potenziali benefici o quando vi è la prova definitiva di risultati positivi e benefici (qui dovrebbe sottintendere di non continuare lo stesso studio per individuare ulteriori indicazioni -NdT).

21. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects.

21 La ricerca medica che coinvolge soggetti umani può essere condotta solo se l'importanza dell'obiettivo prevalga sui rischi ed i disagi per i soggetti della ricerca.

22. Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no competent individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees.

22. La partecipazione di individui idonei (il termine è preferibile a "capace" altresì questo enunciato diventa ridondante con l'enunciato 27 -NdT) come soggetti nella ricerca medica deve essere volontaria. Anche se può essere opportuno consultare i membri della famiglia o capi della comunità, nessun individuo idoneo può essere arruolato in uno studio di ricerca a meno che non vi acconsenta liberamente.

23. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their physical, mental and social integrity.

23. Ogni precauzione deve essere presa per proteggere la privacy dei soggetti di ricerca e la riservatezza dei loro dati personali e per minimizzare l'impatto dello studio sulla loro integrità fisica, mentale e sociale.

24. In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject's freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed.

24. Nella ricerca medica che coinvolge soggetti umani idonei, ogni soggetto potenziale deve essere adeguatamente informato degli scopi, metodi, fonti di finanziamento, ogni possibile conflitto di interessi, della appartenenza istituzionale del ricercatore, dei benefici attesi e dei rischi potenziali dello studio e dei disagi che può comportare, e qualsiasi altro aspetto rilevante dello studio. Il soggetto potenziale (dello studio - NdT) deve essere informato del diritto di rifiutarsi di partecipare allo studio o di ritirare il consenso alla partecipazione in qualsiasi momento senza ritorsioni. Particolare attenzione dovrebbe essere data alle informazioni specifiche necessarie per i singoli soggetti potenziali, nonché i metodi usati per fornire le informazioni. Dopo essersi assicurati che il soggetto potenziale abbia compreso le informazioni, il medico o un'altra persona adeguatamente qualificata, dovrà poi ottenere il consenso informato, liberamente espresso dal soggetto potenziale, preferibilmente in forma scritta. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, il consenso non scritto deve essere formalmente documentato e testimoniato (preferibilmente una registrazione audio-video con il labiale in primo piano - NdT).

25. For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee.

25. Per la ricerca medica che utilizzi materiale umano o dati identificabili, i medici devono di norma ottenere il consenso per la raccolta, l'analisi, la conservazione e/o riutilizzo. Ci possono essere situazioni in cui il consenso si rivela impossibile o impraticabile da ottenere per tale ricerca o potrebbe rappresentare una minaccia per la validità della ricerca. In tali situazioni la ricerca può essere effettuata solo dopo l'esame e l'approvazione di un comitato di etica della ricerca.

26. When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship.

26. Quando si richiede il consenso informato per la partecipazione ad uno studio di ricerca, il medico dovrebbe essere particolarmente attento quando il soggetto potenziale è in una relazione di dipendenza (presumibilmente psicologica -NdT) con il medico o può dare il consenso sotto costrizione. In tali situazioni il consenso informato dovrebbe essere cercato da una persona adeguatamente qualificata che sia completamente indipendente di questo rapporto.

27. For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden.

27. Per un soggetto di ricerca potenziale che è incapace (cfr. enunciato 22 -NdT), il medico deve cercare il consenso informato da un rappresentante legale autorizzato. Queste persone non devono essere incluse in un studio di ricerca che non ha alcuna probabilità di beneficio per loro, a meno che sia destinato a promuovere la salute della popolazione rappresentata dal soggetto potenziale, la ricerca non possa essere effettuate con persone idonee, e la ricerca comporti solo rischio e una costrizione minime.

28. When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. The potential subject's dissent should be respected.

28. Quando un soggetto potenziale di ricerca che si ritiene incapace è in grado di dare l'assenso alla decisione di partecipare alla ricerca, il medico deve cercare tale assenso in aggiunta al consenso del rappresentante legalmente autorizzato. Il dissenso del soggetto potenziale dovrebbe essere rispettato.

29. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research population. In such circumstances the physician should seek informed consent from the legally authorized representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorized representative.

29. La ricerca che coinvolge soggetti che sono fisicamente o mentalmente incapaci di dare il proprio consenso, per esempio i pazienti incoscenti, può essere fatta solo se la condizione fisica o mentale che impedisce di dare il consenso è una necessaria caratteristica della popolazione in studio. In tali circostanze il medico deve cercare il consenso informato da un rappresentante legale autorizzato. Se tale rappresentante non è disponibile e se la ricerca non può essere ritardata, lo studio può aver luogo senza il consenso informato a condizione che le ragioni specifiche per coinvolgere soggetti con una condizione che li rende incapaci di dare un consenso informato siano state dichiarate nel protocollo di ricerca e lo studio sia stato approvato da un comitato di etica della ricerca. Il consenso a continuare la ricerca dovrebbe essere accordato il più presto possibile dal soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato.

30. Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication.

30. Autori, redattori ed editori hanno tutti obbligazioni etiche per quanto riguarda la pubblicazione dei risultati della ricerca. Gli autori hanno il dovere di rendere pubblicamente disponibili i risultati della loro ricerca su soggetti umani e sono responsabili per la completezza e l'accuratezza delle loro relazioni. Essi devono attenersi alle linee guida accettate per la comunicazione etica. I risultati negativi e inconcludente, al pari dei risultati positivi devono essere pubblicati o comunque resi disponibili al pubblico. Fonti di finanziamento, di carattere istituzionale e conflitti di interesse devono essere dichiarati nella pubblicazione. Rapporti di ricerca non conformi ai princìpi di questa Dichiarazione non dovrebbero essere accettati per la pubblicazione.

C.ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE

31. The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects.

31. Il medico può unire la ricerca medica con le cure mediche solo nella misura che la ricerca sia giustificata da un suo potenziale di prevenzione, da un valore diagnostico o terapeutico e se il medico ha buone ragioni per credere che la partecipazione allo studio di ricerca non avrà effetti avversi sulla salute dei pazienti che servono come soggetti di ricerca.

32. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, except in the following circumstances:

32. I benefici, i rischi, i disagi e l'efficacia di un nuovo intervento deve essere testata in confronto ai correnti metodi provati, eccetto nelle seguenti circostanze:

33. At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits.

33. Alla conclusione della ricerca, i pazienti entrati nello studio hanno il diritto di essere informati circa l'esito dello studio ed a condividere qualsiasi beneficio che ne derivi, ad esempio, l'accesso agli interventi individuati come benèfici nello studio o ad altre cure appropriate o vantaggi.

34. The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient's decision to withdraw from the study must never interfere with the patient-physician relationship.

Il medico deve informare completamente il paziente che ci sono aspetti della cura collegati con la ricerca. Il rifiuto di un paziente a partecipare in uno studio o una decisione del paziente di ritirarsi dallo studio non deve mai interferire con la relazione medico-paziente.

35. In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, made publicly available.

35. Nel trattamento di un paziente, laddove gli interventi consolidati non esistono o si sono dimostrati inefficaci, il medico, dopo aver ottenuto la consulenza di esperti, con il consenso informato del paziente o di un rappresentante legalmente autorizzato, può utilizzare un intervento innovativo se a suo giudizio offre la speranza di salvare la vita, ristabilire la salute o alleviare la sofferenza. Dove possibile, questo intervento dovrebbe essere fatto oggetto di una ricerca progettata per valutare la sua sicurezza ed efficacia. In tutti i casi, le nuove informazioni devono essere registrate e, se del caso, rese pubblicamente disponibili.

*traduzione di Marcello Guidotti

decreto legislativo 219 del 20061 farmacopee2 tabelle FU XI3 tabelle FU XI4 ricetta ripetibile, non ripetibile, ricetta SSN, ricetta speciale5 6 specialità medicinali, generici e brevetti7
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