Per superare in parte queste limitazioni nell'assorbimento, si utilizzano enhancers cioé sostanze in grado di modificare reversibilmente le caratteristiche di barriera della cute agendo in più modi: incrementando la diffusibilità della sostanza all'interno della barriera per interazione con la cheratina intracellulare, con i desmosomi, con i lipidi intercorneocitari; aumentando la solubilità nel veicolo; migliorando il coefficiente di ripartizione. Oltre agli enhancers vi sono i liposomi e le ciclodestrine; oppure si può ricorre a metodiche che impiegano sistemi fisici o meccanici quali l'elettroterapia, la mesoterapia e i microaghi.
una delle tecniche elettroterapiche utilizzate, è la ionoforesi, che sfrutta la corrente continua per l'introduzione di sostanze medicinali nell'organismo. Questa tecnica è stata sviluppata all'inizio del 1900 da un francese, Leduc, che dimostrò come, sotto l'azione della corrente continua, gli ioni di sostante farmacologicamente attive potevano attraversare la barriera cutanea e produrre effetti terapeutici confrontabili con quelli ottenibili con la somministrazione parenterale.
Per la dimostrazione della ionoforesi, Leduc si servì di due conigli, collegati - come mostra la figura accanto - ad una vasca contenente cianuro di potassio. Sulla pelle del primo coniglio applicò due elettrodi: il primo collegato ad un generatore di corrente continua; il secondo collegato ad un filo conduttore immerso nella vasca. Analoga oprezione fu applicata al secondo coniglio, però collegato all'elettrodo negativo. Appena veniva erogata la corrente, il coniglio a contatto con l'elettrodo imbevuto di cianuro moriva, ma l'altro rimaneva incolume. Invertendo la polarità e con un nuovo coniglio non si verificava alcun evento.
Da tale esperimento Leduc dedusse che:
Gli studi effettuati successivamente con metodi più moderni quali l'uso di radioisotopi e di tecniche scintigrafiche hanno confermato che gli ioni attraversano la barriera cutanea sotto l'azione della corrente continua, ed hanno anche permesso di stabilire i principi fisico-chimici che regolano la penetrazione ionica. In particolare si è visto che:
effetti terapeutici
Gli effetti terapeutici della ionoforesi sono attribuiti al farmaco ed all'azione della corrente. L'effetto terapeutico del farmaco si realizza soprattutto negli strati superficiali della cute, in quanto la sostanza attiva via via che penetra in profondità viene rapidamente trasferita nel circolo generale però in concentrazioni insufficienti a produrre un effetto sistemico. Per quanto riguarda l'azione della corrente, studi effettuati con tecniche radioisotopiche hanno dimostrato che localmente si raggiungono concentrazioni efficaci di farmaco in quanto il campo elettrico prodotto dalla corrente continua può ricaptare gli ioni in circolo e riportarli in loco dove si concentrano su una superficie ridotta.
I vantaggi della somministrazione di farmaci con ionoforesi sono essenzialmente:
La possibilità di applicare il farmaco direttamente nella zona da curare riduce i tempi terapeutici, con conseguente regressione o scaomparsa dei sintomi in un tempo minore. Le affezioni dolorose dell'apparato muscolo-scheletrico, derivanti da artrite, artrosi, sciatica, lombalgia, cervicale, strappi muscolari, ecc., vengono quindi curate circoscrivendo l'azione farmacologica unicamente alla zona interessata.
Indicazioni: patologie di tipo muscolare ed osteo-articolare di origine degenerativa o post-traumatica - artrosi, artriti, distorsioni, mialgie, lombosciatalgia, cevicobrachialgia, strappi muscolari, traumi sportivi da stress capsulo-legamentoso. Controindicazioni: presenza di pace-maker, vasculopatie, epilessia, lesioni cutanee, ipoestesia cutanea,dermatiti, ferite.
Negli Stati Uniti è commercializzato un sistema autonomo di ionoforesi che utilizza un cerotto medicato contenente anche una batteria ultrasottile che erogando una correntedi 80 mA permette la migrazione del farmaco e la sua penetrazione nella cute. Secondo il produttore, questo sistema consente al paziente di dedicarsi alle proprie attività quotidiane dando la possibilità di applicare altre terapie fisiche durante una seduta. In realtà, non è chiaro quale sia il vantaggio rispetto al cerotto transdermico.
Controindicazioni: dermatiti, ferite, allergie da farmaco, vasculopatie, epilessia, gravi disturbi cardiaci, pace maker, allergie cutanee, ipersensibilità al farmaco specifico.
La iononoforesi non rientra nei livelli essenziali di assistenza (LEA), vale a dire le prestazioni e i servizi che il Servizio sanitario nazionale è tenuto a fornire a tutti i cittadini, gratuitamente o dietro pagamento di una quota di partecipazione (ticket), con le risorse pubbliche raccolte attraverso la fiscalità generale.
Recentemente agli aghi tradizionali, di spessore standard 27G (mm. 0,4) e fine 30G (mm. 0.3), si sono aggiunti aghi extra fini 32G - (mm. 0.26) sicuramente meno dolorosi e meno traumatici, da utilizzare solo con farmaci molto scorrevoli o con i gas terapeutici. Questi spessori sono disponibili nelle lunghezze di 25 e 40 mm; oltre supererebbero lo spessore del derma..
Gli aghi lunghi più o meno 4 mm, possono essere riuniti in gruppi da 3 a 18, posizionati in modo lineare o circolare. Soltanto il medico decide quale usare per poter evitare traumi o la formazione di ematomi, specialmente quando la superficie da trattare non è piana.
Il vantaggio della mesoterapia consiste nell'utilizzo di dosi di principio attivo ridotte, che diffondono nei tessuti sottostanti l'inoculazione e persistono per più tempo rispetto alla via di somministrazione intramuscolare, con vantaggi quali un effetto prolungato nel tempo, un ridotto coinvolgimento di altri organi e riduzione del rischio di eventi avversi o effetti collaterali.
E' importante sottolineare che per ottenere risultati soddisfacenti è necessario inoculare il farmaco a livello dermico e non a livelli più profondi. I farmaci impiegati, variano a secondo dei tipi di patologia: si utilizzano antinfiammatori, antiedemigeni, capillaro-protettivi, revitallizzanti cutanei, ecc.
Per alcune patologie sopra citate, la intradermo terapia ha un ruolo adiuvante (ad esempio nei casi di dolore moderato, può contribuire a ridurre il fabbisogno di farmaci per via sistemica). Per alcune delle indicazioni sopra riportate ci sono dati clinici significativi a supporto dell'efficacia di alcuni protocoli di trattamento, per altre i dati sono meno robusti. Queste sono le ragioni per cui la Società Italiana di Mesoterapia www.societadimesoterapia.it, attiva dal 1975, sta rivedento criticamente i criteri di esecuzione della ITD allo scopo di emanare raccomandazioni aggiornate sulle varie aree di applicazione. Va segnalato che la stessa società scientifica, raccomanda di eseguire tale terapia solo dopo un corretto inquadramento clinico del paziente e dopo avere ottenuto ll consenso informato al trattamento stesso. Ogni variante del concetto farmacologico di mesoterpia non è riconosciuto dalla Società Italiana di Mesoterapia. In Italia la mesoterapia, come del resto l'agopuntura, è da considerarsi un "atto medico" e per questo da somministrarsi esclusivamente a cura di personale Medico.
In genere, le sedute terapeutiche sono a cadenza infrasettimanale nelle prime settimane, successivamente la frequenza può essere minore. Ma ciò dipende dalla tipologia di affezione curata (Medicina del Dolore, Medicina Estetica, ecc.) e dalla risposta clinica che (oggettivamente e soggettivamente) viene registrata durante il follow up medico.
Nel 1987, l'Académie Française de Médicine ha riconosciuto la mesoterapia come parte della medicina tradizionale ed in molti Paesi dell'Europa, degli USA e del Sudamerica tale tecnica è divenuta di frequente applicazione. Tuttavia, in molti paesi Europei o degli US la "mesoterapia" è stata suggerita per il trattamento di alcune forme di inestetismi ed in particolare della adiposità localizzata. Tale indicazione è rifiutata dalla Società Italiana di Mesoterapia in quanto rappresenta un esempio di cattiva applicazione di tale tencica. In primis perché l'introduzione dei farmaci non è intradermica, ma intra lesione, ma anche perché i risultati clinici sono contrastanti. Al contrario, tale tecnica farmacologica, se appropriatamente applicata da medici esperti, può indurre benefici clinici significativi.
Una ulteriore applicazione della Intradermo Terapia è rappresentata dalla vaccinazione intradermica. Infatti alcuni vaccini sono oggi inoculati attraverso il derma e va sottolilneato che le prime applicazioni intradermiche in clinica risalgono appunto alle sperimentazioni con i vaccini.
La Mesoterapiaconsiste nell'iniezione intradermica di farmaci, per le stesse indicazioni cliniche, vengono somministrati per via sistemica. Con gli aghi appositi si iniettano piccole quantità di farmaco nel derma corrispondente alla proiezione cutanea dell'organo, o parte di organo, che è sede di un processo patologico.
Con questo metodo piccole dosi di farmaco sono sufficienti per realizzare significativi effetti terapeutici. Per fare un esempio, nel caso di un'artralgia, la metà della fiala di un FANS iniettato nel derma può dare risultati paragonabili a quello di un ciclo di terapia sistemica di sette giorni dello stesso farmaco.
La differenza di effetti fra somministrazione sistemica e somministrazione intradermica distrettuale è legata alla diversa biodisponibilità cinetica dei farmaci: la somministrazione sistemica richiede che il farmaco raggiunga una concentrazione plasmatica ottimale perché la necessaria frazione di farmaco possa raggiungere il sito di azione; la somministrazione intradermica, eseguita in stretta prossimità del processo morboso, non necessita di elevate concentrazioni plasmatiche, e quindi è pressoché immediata e l'effetto si prolunga per diverse ore.
La mesoterapia non è, ovviamente, un sostituto della somministrazione sistemica in quanto le sue indicazioni sono rappresentate da patologie che interessano apparati che possono rispondere a trattamenti farmacologici superficiali come le osteo-artro-reumopatie, la piccola traumatologia (specialmente quella da sport), l'insufficienza veno-linfatica, alcune affezioni dermatologiche, le adiposità distrettuali, la pannicolopatia edemato-fibrosclerotica (cellulite), la biostimolazione e/o la correzione nell'invecchiamento cutaneo del volto.
Il trattamento mesoterapico assume notevole rilievo quando l'uso di alcuni farmaci può rivelarsi controindicato. Per esempio, a causa di insufficienza renale od epatica, di gravi condizioni generali, di politerapia. In questi casi le dosi ridotte e la ripetizione del trattamento a distanza, mediamente di sette giorni, riescono a dare sollievo con ridotti effetti iatrogeni e, date le piccole dosi di farmaco, anche la spesa sanitaria. univoco.
La somministrazione dei farmaci attraverso la via transdermica per la veicolazione di molecole di natura idrofila e macromolecole che non sarebbero in grado di superare la barriera lipofila dello strato corneo e, quindi, di raggiungere la circolazione sistemica, può avvenire anche attraverso i microaghi dermici, una nuova tecnologia considerata poco invasiva che crea dei microcanali nella pelle, molto più piccoli di quelli creati con gli aghi ipodermici, con una lunghezza compresa tra 100 e 750 micron [46].
Confronto tra microaghi e ago ipodermico (nel riquadro, le dimensioni reali della matrice di microaghi)
La lunghezza minima dei microaghi viene scelta in modo che le differenze nello spessore della pelle, dovute all'età, al sesso, alla razza e alla parte del corpo, non influenzino l'efficacia del microago nell'attraversare lo strato corneo [1].
I microaghi creano un'alterazione reversibile nell'architettura dello strato corneo, in grado di formare una via di trasporto transitoria, dell'ordine di grandezza poco superiore alle dimensioni molecolari, che consente il trasporto idrofilo di macromolecole.
I microaghi consistono in microproiezioni di diversa forma e dimensione attaccate ad una base di supporto. Essi possono essere classificati in diversi modi, come in base alla struttura, alla forma complessiva, al materiale utilizzato per la fabbricazione o in base alla modalità di somministrazione del farmaco [49].
classificazione in base alla struttura: in base al processo di fabbricazione, esistono due strutture di microaghi: "in-plane" (Fig. sx) e "out-of-plane" (Fig. dx), che possono essere anche associati tra loro. Nel modello "in-plane", i microaghi sono paralleli alla superficie del substrato, mentre nel modello "out-of-plane", essi sono perpendicolari alla superficie [50].
I microaghi "in-plane" sono stati sviluppati nel 1980, non per somministrare farmaci ma per monitorare i potenziali d'azione neuronali. Il vantaggio del modello "in-plane" è la maggiore industrializzabilità: la lunghezza dei microaghi può essere facilmente e accuratamente controllata durante il processo di fabbricazione. La limitazione risiede nella difficoltà di fabbricare un apparato di microaghi bidimensionale e, soprattutto, la limitata densità dei microaghi. E' stato quindi sviluppato il modello out-of-plane, in cui i microaghi sporgono fuori dalla superficie del substrato e con cui è più facile realizzare apparati sia monodimensionali sia bidimensionali. Tuttavia, la fabbricazione di microaghi "out-of-plane" con strutture di proporzioni elevate è impegnativa [51].
classificazione in base alla forma complessiva: la forma del microago è molto critica ed importante durante la progettazione e la fabbricazione. In base alla forma complessiva e alla forma della punta, si possono distinguere molti tipi di microaghi, tra cui (Figura 14) microaghi cilindrici (a), con punta affusolata (b), a cono (c), con base quadrata (d), con base pentagonale e punta a cono (e) e molti altri [51].
classificazione in base ai materiali: i primi microaghi descritti sono stati realizzati in silicio [48, 52] e successivamente sono stati usati altri materiali come acciaio inossidabile [53], destrina [54, 55], vetro [56], ceramica [57], maltosio [58, 59], galattosio [60] e vari polimeri [61, 62, 63, 64].
Il materiale utilizzato è molto importante, poiché incide sulle tecniche di microfabbricazione, di conseguenza sui costi di realizzazione, e anche sul processo di approvazione da parte degli enti regolatori.
In base al materiale, i microaghi possono essere classificati in tre categorie:
somministrazione del farmaco con microaghi
I tipi di microaghi utilizzati per la somministrazione transdermica dei farmaci sono quattro [49]:
I materiali più usati per questi microaghi dedicati alla somministrazione dei farmaci, ad eccezione ovviamente dei microaghi dissolvibili, sono il titanio e l'acciaio inossidabile.
L'applicazione dei microaghi richiede l'ausilio di un'energia esterna che assicuri la penetrazione degli aghi alla profondità desiderata. Recentemente sono stati introdotti dei dispositivi in grado di garantire la loro introduzione nella pelle in modo più o meno costante, riducendo così al minimo la variabilità interindividuale di applicazione, contrariamente a ciò che si verificherebbe con un'applicazione manuale. Molti sono i progetti di questi applicatori, anche se alcuni di essi sono in via di sperimentazione [49].
Tra i più semplici proposti, il MicroCor™ è stato presentato dalla Corium International Ltd (Menlo Park, CA, USA). In questo sistema, i microaghi sono presenti sotto la superficie (a).
L'applicatore viene appoggiato sulla cute con una leggera pressione del dito, mantenuto pochi minuti e rimosso. E' per uso singolo, non può essere riutilizzato.
La Zosanopharma ha proposto il Macroflux®, un microproiettore per l'applicazione cutanea del cerotto, contenente microaghi rivestiti del farmaco, il cui vantaggio è di essere stabile alle condizioni ambientali (bi).
La NanoBioSciences LLC ha sviluppato l'ADMIN PATCH®, (c), il cui vantaggio è che la forma del microago permette la continua somministrazione del farmaco quando inserito nella pelle. I microaghi sono formati da un film metallico standard (economico e robusto) combinato sul lato posteriore con un cerotto trans dermico tradizionale.
Il dispositivo MicronJet® [Nano Pass Technologies Ltd, (d)], consiste in microaghi cavi montati su una normale siringa e richiede una minima abilità nell'utilizzo.
dispositivo MicronJet | microiniettore BD Soluvia |
Infine, la Clinical Resolution Laboratory inc. (LA, USA) produce il MTS-RollersTM (f) dotato di un rullo di microaghi che fatto ruotare sulla cute forma micropori stimolando la pelle nella produzione di collagene naturale e facilitando la penetrazione dei principi attivi.
E' riutilizzabile fino a 6 volte ed è particolarmente usato nelle terapie medico-estetiche quali l'alopecia, la ristrutturazione della pelle e altre applicazioni cosmetiche. Il dispositivo può avere microaghi di due principali lunghezze (200 o 300 µm), destinati rispettivamente a pazienti che hanno una pelle delicata e sensibile o più resistente e meno sensibile. In entrambi i casi, il dispositivo è predisposto per penetrare nella cute senza arrivare ai vasi sanguigni o alle terminazioni nervose, per non provocare dolore (g) [79].
estratto tesi di laurea: Annamaria Russo - Somministrazione dermica dei farmaci: lo stato dell'arte.
relatore: Marcello Guidotti
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