melatonina
La melatonina, un ormone derivato dalla serotonina prodotto e secreto dall'epifisi, è fra le dieci sostanze più richieste nelle erboristerie e parafarmacie. La prima proposta salutistica della melatonina era come sostanza antinvecchiamento, poi come regolatore del sonno, poi come sostanza antitumorale (cura Di Bella).
I disturbi del sonno rappresentano sicuramente il campo in cui la melatonina può essere impiegata in sostituzione di farmaci tradizionali, soprattutto in casi di insonnia non grave o in soggetti anziani (non ha controindicazioni per assunzioni per brevi periodi).
Fra i disturbi del sonno è importante citare il cosiddetto jet lag, una condizione di affaticamento dovuto al cambio di fuso orario con irritabilità e riduzione della capacità di concentrazione. Chiunque ha provato un viaggio intercontinantale ricorda il fastidio prodotto da questi sintomi. Il jet lag è appunto dovuto al fatto che gli esseri umani, come tutti gli organismi viventi, possiedono un orologio interno che controlla i ritmi del sonno e della veglia, dell'attenzione, della sensibilità agli stimoli luminosi ecc. La "regola" per cui l'organismo umano impiega circa un giorno per ogni ora di fuso orario di differenza per adattarsi alla nuova situazione è conosciuta da chi viaggia spesso per lavoro ed è costretto a cambiare più Paesi (e fusi orari) nell'arco di pochi giorni. Però, è ovvio che la ripetuta alterazione dei ritmi sonno veglia, non si risolve con poche giorni di riposo.
Il ritmo sonno-veglia, indicato con il termine di ritmo circadiano, è governato dalla ghiandola pineale, ghiandola endocrina situata nella parte dorsale dell'encefalo, detta anche epifisi. Tale ghiandola secerne appunto la melatonina, la cui produzione è inibita se l'organismo è stimolato dalla presenza della luce, mentre al buio aumenta considerevolmente, raggiungendo un picco tra le 2 e le 4 del mattino. Assumere la melatonina come integratore aiuta quindi il corpo umano a sopperire alla sua mancata produzione, dovuta all'eccessiva esposizione alla luce e alla mancanza delle ore notturne.
altri particolari e indicazioni marginali
Le vitamine B6 e B3 favoriscono la produzione di melatonina; al contrario, l'alcol, il fumo, i tranquillanti, la caffeina, la vitamina B12, l'ibuprofene) e altri farmaci la riducono.
La melatonina come antiossidante nella riduzione dei radicali liberi presenta una efficacia doppia rispetto alla vitamina E, e cinque volte superiore al glutatione. Una sua particolarità importante è che essendo solubile in acqua e in grasso può agire contro i radicali liberi in ogni ambiente (la vitamina E non è solubile in acqua e la C non è solubile nei grassi). Inoltre stimola il sistema immunitario avendo una particolare affinità per i linfociti T (sia i killer, operativi, sia gli helper, coordinativi), che costituiscono la nostra miglior risorsa contro gli attacchi esterni. Però la melatonina è un ormone e l'idea che la sua assunzione per lunghi periodi sia priva di effetti collaterali non è verificata.
Nonostante le caratteristiche favorevoli della melatonina, la classica cura antinvecchiamento a base di un cocktail vitaminico (E, C e multivitaminico) presenta minori controindicazioni. Questo perché l'assunzione di melatonina per lunghi periodi può avere effetto depressivo in soggetti predisposti, come riportato da questo studio (Force RW, Hansen L, Bedell M - Psychotic episode after melatonin; Ann. Pharmacother., 1997; 31: 1048; Physicians' Desk Reference, 340) e può inibire l'ovulazione (Voorduow BC, Euser R, Verdonk RE et al., Melatonin and melatonin-progestin combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 74:108-117).
farmacocinetica1
Il profilo farmacocinetico della melatonina esogena segue una cinetica lineare nell'intervallo 2-8 mg, con un'emivita compresa fra 3,5-4 h.
Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della melatonina è completo nei pazienti adulti, però diminuisce del 50% nei pazienti anziani. La biodisponibilità è risultata del 15% con un evidente effetto di primo passaggio epatico (85% della dose somministrata).
La velocità dell'assorbimento varia a seconda che si assuma a stomaco pieno o a digiuno; il picco plasmatico si presenta rispettivamente dopo 3 ore (1020 pg/ml) oppure 0,75 ore (1176 pg/ml).
Legame sieroproteico: 60%. Le principali proteine leganti sono l'albumina, la glicoprotina alfa1 acida e le lipoproteine ad elevata densità.
La melatonina subisce metabolizzazione. Numerosi enzimi potrebbero avere un ruolo in tale processo (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C19); tuttavia il CYP1A2 sembra essere l'isoenzima maggiormente implicato nella formazione del metabolita principale, la 6-idrossimelatonina (Ma et al., 2005). Dopo 12 ore dall'assunzione di melatonina, il metabolita risulta completamente eliminato.
La via di eliminazione principale è rappresentata dai reni; l’89% della dose è eliminata in forma di metaboliti coniugati con l'acido glucuronico della 6-idrossimelatonina e il 2% come melatonina tal quale.
Nelle pazienti di sesso femminile la concentrazione di melatonina risulta circa 5 volte più elevata rispetto agli uomini: questa differenza non comporta variazioni significative del profilo farmacocinetico della molecola, però rende possibile una minor risposta positiva a seguito dell'assunzione di integratori alimentari.
Nei pazienti anziani il metabolismo della melatonina diminuisce determinando picchi plasmatici ed esposizioni sistemiche più elevate rispetto ai giovani adulti (Cmax: 500 pg/ml vs 1200 pg/ml rispettivamente in soggetti di 18-45 anni e soggetti di 55-69 anni; AUC: 3000 pg•h/ml vs 5000 pg•h/ml).
Pazienti con insufficienza renale: in caso di insufficienza renale, somministrazioni ripetute di melatonina non provocano accumulo nell'organismo (la melatonina è caratterizzata da un'emivita breve). I livelli ematici in pazienti con insufficienza renale risultano simili a quelli osservati in volontari sani.
Pazienti con insufficienza epatica: poiché la melatonina è metabolizzata a livello epatico, una diminuita funzionalità dell'organo provoca un'esposizione sistemica maggiore. In pazienti con cirrosi, i livelli di melatonina diurna sono risultati significativamente più elevati.
1ripreso da: www.pharmamedix.com
la melatonina nelle erboristerie, parafarmacie e farmacie
La commercializzazione della melatonina ha seguìto un percorso tanto interessante quanto fumoso e curioso.
La melatonina è una sostanza naturale e quindi per essere commercializzata, non è vincolata a seguire la procedura richiesta per le nuove molecole di sintesi . Così, un'azienda - seguendo la procedura adottata per quasi tutte le sostanze naturali - notificò al Ministero della Sanità l'intezione di commercializzare un integratore alimentare a base di melatonina.
Secondo le norme vigenti (cfr. integratori alimentari), il Ministero ha tre mesi di tempo per fare obiezioni, suggerire modifiche o manifestare dissenso, passati i quali ed in assenza di comunicazioni il produttore ha il diritto di porre in vendita la sua formulazione.
Dopo tre mesi dalla notifica, venne distribuita nelle farmacie Synchro, la prima melatonina (altri produttori avevano notificato prodotti simili ed erano un attesa della scadenza dei termini). Però, dopo pochi gioni, il Ministero ingiunse al produttore di sospendere la vendita del nuovo integratore finché sulla melatonina non vi fosse stata prima una valutazione ufficiale di una commissione scientifica a ciò preposta...
A pensar male si fa peccato, ma a volte ci si azzecca.
La melatonina, essendo una sostanza che induce naturalmente il sonno nell'organismo, certamente poteva costituire un avversario temibile per i produttori di tranquillanti e sonniferi; lobby ad essi collegate potrebbero aver esercitato "pressioni" per renderne difficile l'acquisto da parte del pubblico. Fatto è che durante le polemiche sulla cura Di Bella (a base di melatonina), il Ministro della Sanità affermò che la melatonina era un integratore alimentare. Quell'affermazione, il cui scopo era ridurre le aspettative create attorno alla cura Di Bella, creò un inatteso spiraglio alla commercializzazione degli integratori alimentari a base di melatonina: i vari produttori che da tre anni tentavano di vendere melatonina si rivolsero al TAR del Lazio che, nel giugno 1998, dopo aver valutato la questione, deliberò che, l'integratore alimentare Synchro, a base di melatonina - essendoci già un assenso del Ministero - poteva essere venduta come integratore alimentare; il Ministero stesso avrebbe potuto successivamente imporne i ritiro se si fossero manifestati dei problemi, ma per il momento non poteva imporre di aspettare.
Per quanto alliene l'etichettatura per gli integratori alimentari contenenti melatonina, il regolamento (Ue) 432/2012 consente due tipi di claims:
- "contribuisce ad alleviare gli effetti del jet lag", indicando in etichetta al consumatore che l'effetto benefico si ottiene con l'assunzione, poco prima di coricarsi, di un minimo di 0,5 mg della sostanza il primo giorno di viaggio e per alcuni giorni dopo l'arrivo a destinazione;
- "contribuisce alla riduzione del tempo richiesto per prendere sonno", indicando in etichetta al consumatore che l'effetto benefico si ottiene con l'assunzione, poco prima di coricarsi, di 1 mg della sostanza.
il medicinale
La melatonina è una molecola naturale e quindi per la legge europea non può essere brevettata e questo rende ragione della grande offerta di integratori alimentari a base di melatonina, e dell'assenza di medicinali. Infatti, la registrazione di un medicinale richiede una sperimentazione clinica seguita da una complessa procedura di registrazione. Nessuna azienda farmaceutica trova conveniente la concorrenza di un medicinale con un integratore, a meno che il suo medicinale sia brevettabile e più efficace...
Dopo l'approvazione da parte dell'agenzia europea del farmaco, EMA, anche in Italia è in commercio (classe C, non rimborsabile dal SSN) l'agomelatina (Valdoxan, Thymanax), un nuovo medicinale proposto come antidepressivo di nuova categoria, agonista della melatonina, ossia "antidepressivo melatoninergico".
L'agomelatina è una molecola quasi identica alla melatonina, ottenuta sostituendo l'anello pirrolico della malatonina con un anello benzenico (ricordando il caso "ampicillina vs ectacillina", questo brevetto non sembra disapplicabile in quanto l'agomelatina non si converte in melatonina). L'agomelatina è più stabile rispetto alla melatonina, viene eliminata più lentamente dall'organismo e ha una durata d'azione più lunga.
L'agomelatina si lega da agonista agli stessi ricettori della melatonina; inoltre, a differenza della melatonina, si lega come antagonista ad un ricettore della serotonina (5-HT2C), che viene bloccato anche da altri antidepressivi da tempo in commercio, quali mirtazepina (Remeron) e mianserina (Lantanon).
Questa azione antagonista che, secondo il marketing spiegherebbe la sua azione antidepressiva, finora è stata evidenziata in un solo lavoro, condotto su ratti, effettuato e pubblicato dalla stessa ditta produttrice (Servier). Non è noto se queste osservazioni possano essere trasferite all'uomo. Secondo la relazione EMEA, il legame al ricettore 5-HT2C sarebbe di bassa affinità e quindi di significato incerto.
Il marketing, sostenuto da dati di letteratura riferibili a psichiatri che da anni ricevono finanziamenti da parte della casa produttrice, quindi non certo indipendenti, cerca attualmente di affermarlo come antidepressivo con pochi effetti collaterali e buona efficacia legata ad un effetto immediato e ad un'azione che non ha il ritardo dei tutti gli altri antidepressivi. Inoltre ha una buona efficacia anche nel migliorare il sonno, spesso disturbato nelle depressioni. Questo però è marketing e lascia la sensazione che l'agomelatina sia solo un escamotage per brevettare la melatonina.
A pensar male si fa peccato, ma a volte ci si azzecca.
Nel 2006 l'EMA (ex Emea) aveva negato l'autorizzazione del farmaco concludendo che l'evidenza sulla sua efficacia non era sufficiente. Di cinque studi clinici effettuati, solo due avevano dimostrato un effetto antidepressivo. Gli altri studi non sono mai stati pubblicati (sono consultabili nella relazione EMA di rifiuto dell'approvazione). Nel 2009 invece viene data l'autorizzazione. Non è ben chiaro quali siano stati i ragionamenti esatti per concedere ora l'autorizzazione, e sembra che la decisione sia stata sofferta all'interno del gruppo di esperti facenti parte del comitato di valutazione. L'EMA stessa scrive in una relazione al pubblico:
"ll comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha preso atto che i benefici di Valdoxan (Agomelatina - NdR) nel trattamento della depressione potrebbero essere inferiori a quelli osservati con altri antidepressivi. Tuttavia, considerando che il medicinale è caratterizzato da una nuova modalità d’azione, da un numero limitato di effetti collaterali e da un profilo di sicurezza diverso rispetto agli antidepressivi esistenti, il comitato ha concluso che Valdoxan potrebbe costituire un valido trattamento per alcuni pazienti, a condizione di controllarne spesso la funzionalità epatica".
La stessa pubblicazione specifica gli effetti collaterali:
"Gli effetti collaterali più comuni di Valdoxan (osservati in 1-10 pazienti su 100) sono mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, emicrania, nausea, diarrea, stitichezza, dolori nell’addome superiore (mal di stomaco), iperidrosi (eccessiva sudorazione), mal di schiena, affaticamento, aumento degli enzimi epatici e ansia".
La melatonina commercializzata in capsule fino a 5 mg/dose è considerata integratore alimentare. Dosaggi maggiori la classificano come medicinale, però la melatonina non è brevettabile ed è di basso costo... quindi di scarso interesse per una azienda farmaceutica. Un mese di Valdoxan costa invece circa 70 Euro al dosaggio di 25 mg o 140 Euro con il dosaggio aumentato a 50 mg. La melatonina al dosaggio di 25 mg non è mai stata studiata come antidepressivo; comunque, si accetta che sia coinvolta nei meccanismi della depressione, potendo avere effetti sia depressivi che antidepressivi, e potrebbe essere tutto una semplice questione di dosaggio. Anche gli effetti sul sonno sono ad es. fortemente condizionati dal dosaggio.
importanza di alternative alla melatonina
La ricerca farmacologica di sostanze sintetiche simili alla melatonina, trova giustificazione nel fatto che la melatonina ha una durata di azione relativamente breve, tanto che sono commercializzate preparazioni a lento rilascio, indicate come un aiuto nei disturbi del sonno, non come antidepressivi.
E' importante che le nuove molecole siano comunque veramente più efficaci della melatonina stessa e non presentino effetti avversi assenti nella melatonina. Di modo che la loro differenza non sia una questione di marketing e di costi, riducendosi così alla ricerca di prodotti me-too. D'altra parte, questi criteri non sono vincolanti, in quanto hanno valenza di auspici: l'EMA richiede solo una documentazione sull'efficacia e sulla sicurezza di un nuovo farmaco (principio della non-inferiorità). Sarebbe anche auspicabile che le imitazioni della melatonina non avessero effetti collaterali assenti nella sostanza naturale (per es., i potenziali effetti negativi sul fegato da parte di agomelatina, non presenti nella melatonina).
Non è troppo confortante uno studio 2 statunitense su 511 pazienti, trattati con agomelatina, che non ha riscontrato alcun effetto antidepressivo nei confronti del placebo per il dosaggio di 25 mg, mentre si è ottenuta azione antidepressiva a 50 mg. D'altra parte, con 50 mg il 4.5% dei pazienti presentava un aumento delle transaminasi epatiche, un effetto collaterale poco compatibile con un futuro uso su larga scala.
Potrebbe essere interessante confrontare in uno studio clinico agomelatina e melatonina (non il placebo) per individuarne gli effetti antidepressivi quando usati tutti e due ai dosaggi di 25 o 50 mg. Però è improbabile che venga effettuato uno studio simile, anche per gli effetti depressivi della melatonina assunta per lunghi periodi.
2Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. - Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Treatment Research Center, Department of Psychiatry, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.
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