inserti oculari

Una fra le più impegnative sfide tecnologiche che interessano l'industria farmaceutica, consiste nel trovare un modo per rilasciare medicamenti oculari a velocità costante e per un prolungato periodo di tempo in modo da incrementare l'efficacia terapeutica e diminuire gli effetti indesiderati.

occhio sinistroocchio destro

Gli inserti oculari possono essere definiti come "preparazioni con una consistenza solida o semisolida, la cui forma e dimensione è specialmente progettata per applicazioni oftalmiche".

Si tratta di piccoli polimeri solidi e morbidi di idrossipropilcellulosa inseriti nel sacco lacrimale. Grazie alla costante idratazione del fluido lacrimale naturale, si sciolgono in un lasso di tempo che dura circa 6 ore.

Negli Stati Uniti hanno trovato una buona collocazione nella terapia delle forme gravi di CCS (cheratocongiuntiviti secche).
I loro maggiori inconvenienti sono la possibilità di perderli e la difficoltà con cui il paziente potrebbe tollerare la presenza di un corpo estraneo.

Attualmente sono in studio e sperimentazione, vari inserti oculari a rilascio controllato; alcuni di questi sono sul mercato da vari anni. Per esempio, Ocusert®, a base di pilocarpina, è un inserto utilizzato nel trattamento del glaucoma; Lacrisert®, è un inserto che rilascia idrossi-propilcellulosa, ed è utilizzato nel trattamento della sindrome da occhio secco.

Il rilascio di farmaci oftalmici comporta un certo numero di problemi:

caratteristiche di un inserto oftalmico

Per sviluppare il sistema oftalmico "perfetto", l'industria farmaceutica ha individuato nove criteri generali:
  1. comfort: un inserto oftalmico deve essere comodo; quindi non deve causare irritazione o la sensazione di un corpo estraneo che potrebbe condurre ad aumentare la lacrimazione, portando ad un'ulteriore diluizione del farmaco e favorendo l'eliminazione. Il paziente, di riflesso, può strofinarsi l'occhio irritato, espellendo l'inserto, o peggio, procurare danni all'occhio stesso. Questi problemi portano alla scarsa accettazione da parte del paziente.

  2. difficoltà di espulsione durante l'uso: l'inserto deve essere costruito in modo da resistere all'espulsione durante le normali attività giornaliere. Alcuni sistemi sono stati semplicemente espulsi con la sola normale attività dell'occhio.

  3. facilità d'uso e di inserimento: la maggior parte dei pazienti che necessita di un continuo medicamento oftalmico è costituita da anziani, pertanto la facilità di maneggiamento e di inserimento è fondamentale. Ripetuti ed infruttuosi tentativi di inserimento possono indurre irritazione e lacrimazione. Il paziente ricava un senso di frustrazione e rinuncia ad utilizzare l'inserto.

  4. non interferenza con la visione e la permeabilità all'ossigeno: per l'ottimale salute oculare, l'occhio deve essere ossigenato ininterrottamente. La scarsa vascolarizazzione della cornea fà sì che l'ossigeno necessario venga raccolto dall'esterno e non dal sangue. Qualsiasi ostacolo a questo cruciale flusso di ossigeno può condurre ad edema ed altri insulti della cornea. Anche il campo visivo non deve essere ridotto se si desidera la piena accettazione del paziente.

  5. regolarità della cinetica di rilascio: i risultati devono essere riproducibili per tutta la di produzione

  6. applicabilità ad una varietà di farmaci: è impossibile progettare un singolo inserto polimerico che possa rilasciare una varietà di farmaci. Ciascun farmaco oftalmico è unico nelle sue proprietà chimico fisiche e quindi ciascun farmaco avrà caratteristiche di rilascio uniche per un dato inserto polimerico. Alcune delle proprietà che devono essere considerate durante lo sviluppo dell'inserto sono l'idrofilia, la lipofilia, pH, pKa, e peso molecolare del farmaco. Attualmente c'è un'ampia varietà di polimeri disponibili per i laboratori di ricerca.

  7. sterilità: il prodotto finito deve mantenere la sua integrità meccanica e la sua biocompatibilità mentre è sottoposto al processo di steririllazione.

  8. stabilità: l'inserto non deve perdere la sua efficacia oltre la semivita del prodotto. Deve rimanere stabile al calore ed all'elevata umidità.

  9. facilità di produzione: il prodotto finale deve essere facilmente riproducibile con trascurabili variazioni. La facilità di lavorazione comporta bassi costi di produzione, che possono essere trasferiti al consumatore.

farmacocinetica della pilocarpina come inserto oculare

La pilocarpina, usata nel trattamento del glaucoma deve essere instillata nell'occhio più volte al giorno. In alternativa, è disponibile ocusert®, un inserto oculare costituito da una struttura piatta, ellissoidale, contenente una riserva di farmaco. Consiste (v. illustrazione) di un serbatoio di pilocarpina miscelata con acido alginico, e circondata da ambo i lati da una membrana di copolimero (un polimero formato da due monomeri diversi: polietilene-vinilacetato). E' un sistema di rilascio non consumabile con dimensioni 13,4 x 5,7 x 0,3 mm.

schema dell'ocusert
La secrezione lacrimale penetra la membrana microporosa, provocando la liberazione della pilocarpina. Ocusert è disponibile in due differenti velocitèà di rilascio: Pilo-20, ha un sistema a membrana singola che controlla la velocità di diffusione del farmaco (libera 20 mg/h), e Pilo-40 che ha una seconda membrana di ftalato di ottile che incrementa la velocità di diffusione della pilocarpina attraverso la membrana copolimerica (libera 40 mg/h

La velocità di rilascio di ocusert è regolata da una variante della legge di Fick:

  dq/dt = A · D · K · Cs/d  

dove:
A = area superficiale della membrana;
D = coefficiente di diffusione;
Cs = solubilità del farmaco;
d = spessore della membrana.

Poiché tutte le variabili indicate sono costanti, la velocità di rilascio dal sistema è anch'essa costante. Con questa cinetica, la quantità di farmaco è totalmente rilasciata nell'arco di 7 giorni è 3,4 o 6,7 mg rispettivamente per Pilo-20 e Pilo-40. Le unità sono progettate per mantenere il 40% di farmaco; così, inizialmente contengono rispettivamente 5 o 11 mg. Questo garantise un margine di sicurezza per il rilascio del farmaco dopo i 7 giorni previsti.

Ocusert è progettato per essere applicato una volta a settimana. Viene inserito nel sacco congiuntivale inferiore. Il vantaggio dell'inserto oculare rispetto alle gocce oftalmiche è costituito dalla riduzione in loco degli effetti dovuti alla sommininistrazione bassa e costante di pilocarpina. Sebbene raro, può verificarsi il rapido o improvviso rilascio del farmaco, causando miosi, spasmi liliari e temporanea diminuzione della visione. Si possono anche presentare momentanei offuscamenti nella visione dopo l'applicazione dell'inserto nell'occhio; questo problema può essere ridotto applicando l'inserto prima di coricarsi. Ripetto alle gocce, il costo complessivo del trattamento è circa 4 volte superiore.

un impianto biodefgradabile: Ozurdex®

L'edema maculare tipicamente rappresenta una complicanza di altre patologie della retina, quali ad esempio la retinopatia diabetica o le occlusioni venose retiniche o raramente è dovuto ad un intervento chirurgico. La retina è la parte più interna dell'occhio, una membrana sottile e trasparente, costituita da tessuto nervoso e da tre strati di neuroni (fotorecettori, bipolari e ganglionari). Il termine edema indica una raccolta di liquidi all'interno di un tessuto e, nel caso dell'edema maculare, il tessuto in questione è la retina, di cui la macula rappresenta la porzione centrale. L'accumulo di liquido nella regione maculare determina un annebbiamento visivo; le immagini possono apparire distorte. È raro, comunque, che l'edema maculare determini una perdita permanente della visione; nella maggior parte dei casi, invece, si verifica un lento, ma graduale recupero.

ozurdexOzurdex è un impianto biodegradabile contenente desametasone a lento rilascio, iniettabile nella cavità vitrea, indicato nel trattamento dell'edema maculare successivo a occlusione venosa sia centrale che di branca.
È stato dimostrato che il desametasone, un potente corticosteroide, sopprime l'infiammazione riducendo l'edema, il deposito di fibrina, l'iperpermeabilità capillare e la migrazione fagocitaria.

La matrice di OZURDEX si degrada lentamente ad acido lattico e acido glicolico attraverso la semplice idrolisi, degradandosi ulteriormente in biossido di carbonio (CO2) e acqua (H2O), quindi è facilmente eliminabile senza presentare complicazioni per il paziente trattato.

Nonostrante la somministrazione non incontri un elevata compliance da parte del paziente, il trattamento non richiede di essere ripetuto prima di 5-7 mesi e a differenza di altre somministrazioni, non produce effetti sistemici. Infatti, test clinici condotti in un sottogruppo di 21 pazienti, nei due studi di 6 mesi sull'efficacia, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche prima del dosaggio e dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall'impianto intravitreale contenente 350 o 700 μg di desametasone. Il 95% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 μg e l'86% per il gruppo da 700 μg sono risultate al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,094 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 μg. La concentrazione di desametasone non sembra essere influenzata dall'età, dal peso o dal sesso dei pazienti.

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