somministrazioni ripetute

Per mantenere i livelli ematici di un farmaco sopra la dose minima efficace (d.m.e.), è necessario seguire uno schema terapeutico che prevede la somministrazione di un certo numero di dosi intervallate successivamente tra loro.

Per semplificare la discussione, supporremo, per semplicità, che le singole dosi siano somministrate per via endovenosa, in modo da produrre un andamento dei livelli ematici del tipo riportato nel grafico seguente:

somministrazioni ripetute

Il grafico evidenzia come i livelli ematici massimi corrispondenti alle singole dosi siano crescenti. Questo si verifica in quanto ogni dose successiva (a, a1, a2, ...) si somma al livello ematico residuo della somministrazione precedente:

somma di dosi

questa addizione di termini successivi, potrebbe far pensare che ad un certo punto del trattamento si raggiungano livelli ematici tossici; in realtà, si può dimostrare che la massima concentrazione ematica, c, ottenibile con una successione si singole dosi, a, somministrare ad intervalli di tempo costanti, è data dall'equazione (1):

livello massimo ottenibile  (1)  

dove :
Vd = volume di distribuzione del farmaco;
ke = costante di eliminazione;
t = tempo tra una somministrazione e la successiva.

osservazionel'ottenimento di un plateau è condizionato da due punti fondamentali:

     1 - le dosi somministrate devono essere uguali;
     2 - la frequenza di somministrazione deve essere costante.


Possiamo giustificare intuitivamente questo risultato con un esempio geometrico: si consideri un segmento di lunhezza L e lo si divida in due parti e si ripeta l'operazione con uno dei due segmenti ottenuti; si ripeta ancóra l'operazione un numero arbitrario di volte, ottenendo una serie di segmenti sempre più piccoli. Ora invertendo il ragionamento - considerando che l'andamento esponenziale decrescente dei singoli livelli ematici del farmaco è tale che ad ogni ulteriore dose somministrata, i residui delle dosi precedenti diventano sempre minori (in quanto il farmaco viene eliminato in misura proporzionale alla sua concentrazione) - è facile convincersi che la somma di dette dosi raggiunga un limite finito.

frequenza di somministrazione

Al fine di ottenere un plateau, la frequenza di somministrazione di un farmaco viene generalmente stabilita in base al suo tempo di semivita. La scelta del t½ non è una condizione strettamente necessaria, ma è adottata per uniformità di protocolli terapeutici. Questo comporta che se il t½ di un dato medicinale è troppo piccolo (per es. 2 h), si dovrebbero somministrare le dosi con una frequenza indubbiamente scomoda per il paziente; per questo si ricorre a manipolazioni tecnologiche oppure alla contemporanea somministrazione di farmaci in grado di ridurre l'escrezione renale.

Per contro, a volte si crea deliberatamente un accumulo di farmaco somministrandolo con maggior frequenza di quanto sarebbe giustificato in base al suo t½. Ad es., la chinidina (farmaco antiaritmico) viene somministrata per os ogni ora, fino ad ottenere la cessazione della fibrillazione atriale. In questo caso, la terapia è basata sul fatto che si può interrompere il trattamento appena raggiunto l'effetto desiderato, evitando la somministrazione di una singola dose che potrebbe dimostrarsi pericolosa.

Un altro caso particolare che consiglia la somministrazione di dosi ripetute, è costituito dalla fenitoina (antiepilettico), che ha una farmacocinetica dipendente dalla dose. La concentrazione del farmaco nel plasma aumenta in modo non proporzionale all'aumento della dose ed il tempo necessario per raggiungere una concentrazione costante può essere molto variabile. Così, a seconda della capacità di metabolizzazione del soggetto trattato, il tempo necessario per raggiungere con somministrazione orale un livello ematico costante può richiedere un tempo variabile da 8 ai 50 giorni. In caso di sovradosaggio si possono verificare effetti tossici del sistema nervoso centrale quali nistagmo (movimento di oscillazione degli occhi, orizzontale, verticale o rotatorio, più o meno ritmico, di solito involontario), vertigini, visione sdoppiata, atassia.

somministrazioni ripetute per via orale

La somministrazione di uno o più farmaci per via orale o im a dosi ripetute permette di mantenere, per la necessaria durata del trattamento, le concentrazioni del farmaco entro i limiti considerati terapeuticamente efficaci.

somministrazioni ripetute

Se le somministrazioni sono effettuate a intervalli di tempo sufficienti per consentire l'eliminazione della dose precedente, ogni curva delle concentrazioni in funzione del tempo appare indipendente, come nell'esempio illustrato in figura sopra.

Ovviamente, questo risultato non garantisce la presenza in circolo di concentrazioni efficaci. Quindi la seconda dose e quelle successive devono essere somministrate prima che il farmaco giá presente nell'organismo sia stato completamente eliminato. In questo caso la concentrazione di farmaco determinata dalla seconda somministrazione si somma a quelle che residua dalla prima somministrazione. Questo vale anche per le concentrazioni successive che sono quindi piú elevate delle precedenti e aumentano fino ad un valore massimo.

Come abbiamo precisato per il caso di somministrazioni ripetute endovena, se le dosi sono uguali e gli intervalli di somministrazione costanti, la concentrazione in circolo non aumenta fino a raggiungere livelli tossici ma si stabilizza progressivamente fino a raggiungere un valore limite oltre il quale si mantiene costante.
Il verificarsi di questa condizione prende il nome di stato stazionario (steady state). In questa fase si osservano variazioni della concentrazione di farmaco in circolo comprese tra un valore massimo (concentrazione di picco, CM) ed uno minimo (concentrazione di minimo, Cm) che rimangono fisse finché dura la terapia; a queste due concentrazioni corrisponde una concentrazione media, Css, detta concentrazione nello stato stazionario.

oscillazioni di concentrazione

osservazione
Oltre che per standardizzare il protocollo di somministrazione, l'intervallo di somministrazione viene sempre correlato all'emivita (t½) del farmaco in quanto si hanno minori variazioni fra le dosi, e la cinetica di accumulazione riflette la cinetica di eliminazione, come dimostra la tabella seguente:

 semivite  fraz. accumulata  fraz. eliminata
 1  0,50  0,50
 2  0,75  0,25
 3  0,88  0,12
 4  0,94  0,06
 5  0,97  0,03
Si vede facilmente come per ottenere un'accumulazione di circa il 97%, occorra intervallare le dosi per un tempo pari a 5 emivite.

Cinque emivite corrispondono a:

  97% del tempo necessario a raggiungere Css;
  tempo necessario ad eliminare il 97% del farmaco dopo un'unica dose.


osservazione
In realtà, un vero e proprio stato stazionario, caratterizzato da una concentrazione costante nel tempo, si può ottenere solo mediante infusione endovenosa lenta di una soluzione del farmaco, attraverso la quale il farmaco viene introdotto nel circolo alla stessa velocità con la quale ne viene eliminato.

Nel caso di somministrazione non ev, poichè l'attivitá del farmaco é strettamente correlata alle sue concentrazioni in circolo e quindi nei tessuti, in corso di terapie prolungate é importante poter prevedere CM, Cm e Css. Infatti, se Cm é inferiore alla concentrazione minima efficace del farmaco, l'attivitá terapeutica sarà interrotta tra una somministrazione e l'altra. D'altra parte, se CM è troppo elevata si possono determinare reazioni avverse. Così è importante riferirsi alla Css che fornisce una rilevante correlazione con le concentrazioni efficaci del farmaco, anche se non dá alcuna informazione in merito alle variazioni delle concentrazioni nel tempo.

Tutti i parametri discussi possono essere previsti dopo aver effettuato un'unica somministrazione del farmaco alla dose e per la via prescelte, e aver studiato la sua cinetica ematica.

Raggiunto lo stato stazionario, l'AUC tra una somministrazione e quella successiva é uguale all'AUC ottenuta dopo un'unica somministrazione.
La concentrazione dello stato stazionario, Css, si può calcolare facilmente tenendo conto che l'area sotto la curva (AUC) - per il teorema del valor medio del calcolo integrale - è data dal prodotto Css · Δt , per cui:

Cl = Dose/AUC freccia Cl = Dose/ Css·Δt

da cui, indicando la velocità di somministrazione con Vs = Dose/Δt, si ottiene:

Css = Vs / Cl         (2)

L'eq. 2 è valida per una somministrazione iv; nel caso di somministrazione orale, si deve tener conto che la dose somministrata generalmente non raggiunge interamente il circolo generale e quindi deve essere aumentata per mezzo di un fattore di correzione, F, che è minore di 1 per os ; uguale ad 1 per iv.

Css = Vs / Cl ·F        (3)

AUC = AUCsteady-state
l'area sottesa dalla curva compresa nell'intervallo Δt = 72 - 60, è data dal prodotto Css Δt

Dunque la Css, stante la sua correlazione con l'AUC corrispondente ad una singola somministrazione, puó essere facilmente calcolata in base a parametri Dose, Δt, Cl, facilmente disponibili.

la Css é influenzata dalla Clearance del farmaco. Quindi se nel corso della terapia la Clearance varia (patologie renali, fenomeni di induzione degli enzimi epatici, ecc.), anche la Css varia: diminuisce all'aumentare della Clearance e aumenta al diminuire di questa.

La Css aumenta se aumentiamo la dose o la frequenza di somministrazione (diminuendo l'intervallo di somministrazione), e diminuisce se diminuiamo la dose o la frequenza di somministrazione.

I valori di concentrazione massima, CM, e minima, Cm, sono dati rispettivamente dalla eq. 1 e dalla sua modifica considerando una sua riduzione esponenziale (nelle formule compare il Vd e il coefficiente F che tiene conto dell'aumento di dose necessario per compensare il ridotto assorbimento orale):

Concentrazione massima e minima

progettazione del regime posologico

medico1- dosi da somministrare

Le dosi da somministrare per via orale, Dos, devono essere divise per il coefficente F in modo da considerare la quantità realmente assorbita.

Dos = Dose / F

2- dose di carico

Dc è la dose di carico sufficiente a produrre una Cp di farmaco che dovrebbe cadere all'interno della finestra terapeutica dopo solo una o poche dosi somministrate in un breve intervallo di tempo. Dalla definizione di volume di distribuzione (Vd = Dose/C0), si ricava la dose iniziale per iv, la quale se somministrata per os deve essere aumentata per compensare la quantità non assorbita: questo si ottiene dividendo la dose iniziale per il coefficente F .

Vd = Dose / C0 · Ffreccia destra Dose = C0 · Vd · F

esempio: calcolare la Dc necessaria per ottenere una Cp = 12 mg/L di teofillina im (F = 1) in un uomo di 62 kg. (Vd teofillina = 0,5 L/Kg)

Dc = 12 · 0,5 · 62 = 372 mg

3 - dose di mantenimento

dalla relazione Cl = Dose/(Css · Δt), si ricava:

Dose = Css · Cl · Δt / F

dove F è il fattore di correzione che compensa la riduzione di assorbimento orale.

esprimendo Cl in funzione di ke e Vd, si ha:

Dose = Css · 0,693 · Vd · Δt/ t½ F

dividendo ambo i membri per l'intervallo di somministrazione, Δt, si ottiene la velocità di somministrazione, cioè la velocità con deve essere rilasciato il farmaco dalla formulazione farmaceutica (v. esercizi):

v = Dose/Δt = Css · 0,693 · Vd / t½ F

La Css può essere aumentata aumentando le singole dosi somministrate, oppure riducendo l'intervallo fra le singole somministrazioni. Il primo metodo è più pratico, ma meno sicuro; quindi la scelta dell'intervallo tra le somministrazioni Δt è funzione di un compromesso fra la necessità di contenere le variazioni della concentrazione plasmatica e quella di distanziare fra loro le dosi in modo da offrire una certa comodità di somministrazione. Così, se il medicinale ha un buon indice terapeutico si può aumentare la dose di mantenimento in modo da aumentare l'intervallo di somministrazione.

il principio di sovrapposizione

Per stimare i valori di CM e Cm si puó anche ricorrere al metodo della sovrapposizione. Questo metodo - basato sul principio che ogni dose di farmaco somministrata si comporta in maniera indipendente e che per ogni somministrazione successiva si verifica una sovrapposizione delle concentrazioni in circolo - richiede peró la completa caratterizzazione del profilo concentrazione - tempo dopo una singola dose. Nella tabella seguente é riportato un esempio di applicazione del metodo di sovrapposizione.

principio di sovrapposizione

Questo schema puó essere utilizzato per verificare l'influenza di variazioni dell'intervallo di somministrazione sulle concentrazioni del farmaco, mentre per studiare l'effetto di variazioni della dose occorre ripetere lo studio della curva concentrazioni-tempo dopo somministrazione unica.

La formula per il calcolo della clearence può essere espressa anche in funzione del volume di distribuzione e dell'emivita:

Clearance = Q · CU / CP     [ml/min]

dove: Q = volume di urina eliminato in 1 min; CU = concentraz. di farmaco nell'urina; CP = concentrazione di farmaco nel plasma.

Cl = K · Vd freccia Cl = 0,693 · Vd / t½ frecciat½ = 0,693 · Vd / Cl

esempio: ad un bambino di 20 kg viene soministrata teofillina allo dose totale giornaliera di 600 mg.
L'intervallo terapeutico per la teofillina (t½ = 4 h) è compreso tra 10 e 20 mg/L. Per mantenersi in questo intervallo con una formulazione tradizionale (a rilascio immediato, per es. una soluzione idroalcolica che viene prontamente assorbita), dovrebbero essere somministrate dosi di 100 mg ogni 4 ore.
Se la stessa preparazione è somministrata ripartendo la dose giornaliera in due assunzioni da 300 mg intervallate di 12 h, le concentrazioni ottenute oscillano tra 35 mg/L (tossico) e 4,5 mg/L (scarsamente efficace). Questa posologia è ovviamente inaccettabile e quindi il trattamento con teofillina deve prevedere l'impiego di preparazioni a rilascio modificato, in modo da offrire una posologia più pratica e accettabile (per esempio, formulazione in microcapsule).

somministrazione di teofillina

infusione endovenosa lenta

Come abbiamo accennato, è possibile ottenere una concentrazione costante solo mediante infusione endovenosa lenta (fleboclisi). In questo caso, introducendo il volume di distribuzione nell'eq. 5 dimostrata in precedenza (v. assorbimento-eliminazione), si ottiene:

somministrazione endovenosa lenta

ponendo t freccia infinito si ottiene la concentrazione nello stato stazionario:

Css = K0/(Ke · V)

esempio 1: calcolare la velocità d'infusione per ottenere uno stato stazionario con un livello plasmatico di teofillina di circa 15 mg/L. L'emivita della teofillina è 4 h ed il volume apparente di distribuzione è circa 25 litri.

ke = 0.693/4 = 0.17 h-1

k0 = ke · V · Cp = 0.17 · 25 · 15 = 63.8 mg/h

E' quindi necessaria una velocità di infusione di 63.8 mg/h, alla quale corrisponde appunto una Css data da:

Css = k0/(ke • V) = 63.8/(0.17 · 25) = 15 mg/L

esempio 2: calcolare la concentrazione residua dopo 3 h dall'interruzione di un farmaco che, infuso per 24 h, ha prodotto una Css = 10 mg/L.

Nelle strutture ospedaliere, questi calcoli vengono fatti utilizzando programmi specifici. Per esempio, possiamo utilizzare il form sottostante:

Calcolare Css dati k0, ke e Vd

Inserire i vostri dati in ciascun campo
k0 (ordine zero massa/tempo)
ke (primo ordine - reciproco del tempo)
V (volume)
 
Css (massa/volume) è:
Calcolare k0 richiesto per dare Css

Inserire i vostri dati in ciascun campo
Css (massa/volume) richiesta
ke (primo ordine - reciproco del tempo)
V (volume)
 
k0 (massa/tempo) è:

Il form che segue permette di ottenere rapidamente le concentrazioni plasmatiche seguenti da infusione endovenosa lenta.

Calcolare Cp dati k0, ke e Vd al tempo t

Inserire i vostri dati in ciascun campo
k0 (ordine zero massa/tempo)
ke (primo ordine - reciproco del tempo)
V (volume)
t (tempo)
 
Cp (massa/volume) is:
Calcolare k0 richiesto per dare Cp al tempo t

Inserire i vostri dati in ciascun campo
Cp (massa/volume) richiesta
ke (primo ordine - reciproco del tempo)
V (volume)
t (tempo)
 
k0 (massa/tempo) è:

referenze bibliografiche: calcolatore JavaScript - www.boomer.org


farmacocinetica1 passaggio attraverso le membrane2 trasporto attivo3 distribuzione dei farmaci, metabolismo, eliminazione4 il modello monocompartimentale5 somministrazione endovena e orale6 assorbimento orale ed eliminazione7 volume di distribuzione8 9 cinetica non lineare10 esercizi11
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