volume di distribuzione

L'equazione dell'assorbimento-eliminazione è stata ottenuta ipotizzando un farmaco assorbito da una black box e da questa eliminato; tale equazione permette di calcolare l'andamento nel tempo della quantità di farmaco presente nell'intero organismo dopo la somministrazione di una dose orale, sottocutanea o intramuscolare.

Se ora consideriamo che il farmaco è in equilibrio tra sangue e tessuti, è possibile estendere la validità di detta equazione al calcolo della concentrazione ematica. A questo scopo, si introduce un fattore di correzione, detto "volume di distribuzione", Vd, definito dal rapporto tra la quantità, q, di farmaco nel corpo (equivalente alla dose somministrata) e la concentrazione, c, di farmaco nel plasma (la parte non corpuscolata del sangue):

Vd = D/Co

dove: D è la dose somministrata e C0 la concentrazione plasmatica al tempo zero. Poiché le unità di misura di q e di c sono rispettivamente mg e mg/l, ne deriva che Vd = [litri].
Il Vd, in letteratura medica, si trova anche in l/kg per riferirlo all'unità di peso; in tal caso, moltiplicandolo per la massa corporea, si ottiene il volume in litri.

Ponendo in ambo i membri dell'equazione di assorbimento-eliminazione q = D = Vd ·C e q0 = Vd ·C0 e poi semplificamdo Vd, si ottiene un'equazione che permette di calcolare le concentrazioni ematiche prodotte da una somministrazione orale, sottocutanea o intramuscolare.

concentrazione tramite volume distribuzione

Dopo aver raggiunto il circolo ematico, i farmaci si distribuiscono nei vari tessuti; il processo prosegue fino al raggiungimento di un "equilibrio di distribuzione" nel quale le concentrazioni tissutali e plasmatiche si equivalgono.
In condizioni di equilibrio, ogni variazione delle concentrazioni plasmatiche si riflette in una modificazione delle concentrazioni tissutali. La relazione fra concentrazione plasmatica e tissutale è espressa appunto dal volume di distribuzione, Vd , detto anche volume di distribuzione apparente, per sottolineare che non è un'entità anatomica, ma un volume teorico che indica come il farmaco si dovrebbe distribuire per avere una concentrazione uguale a quella del plasma, qualora la distribuzione fosse monocompartimentale.

osservazioneIl volume di distribuzione apparente è influenzato dalla liposolubilità e dall'entità del legame proteico; il suo valore corrisponde a quello del sangue soltanto nel caso in cui il farmaco non forma alcun legame con i tessuti. In questo caso si ha una evidente limitazione nelle concentrazioni tissutali del farmaco e ciò è valido terapeuticamente solo per i farmaci che agiscono nel circolo ematico (per es. antitrombotici).


Le sostanze con alta affinità per i tessuti extravascolari possono avere un volume di distribuzione molto superiore a quello dell'acqua corporea totale. Ad esempio, il volume di distribuzione apparente della digossina (Vd = 7,6 L/kg) in un uomo di 70 kg è di circa 760 litri.
Ancóra, possiamo citare alcuni anti-infiammatori non steroidei: Budesonide Vd=300 L; Fluticasone Vd=260 L; Triamcinolone acetonide Vd=100 L

Per i farmaci con legame elettivo per le proteine del plasma il volume apparente di distribuzione non ha valori così elevati, ma più prossimi a quelli del volume plasmatico (in condizioni normali, è circa il 5% del peso corporeo). Così, per esempio, un volume di distribuzione di 3,5 l, riferito ad un soggetto di 70 kg, è tipico di un elevato legame con le proteine plasmatiche.

Come abbiamo visto, il volume di distribuzione può assumere valori anche molto maggiori del volume di sangue. Questo apparente paradosso, è dovuto alla definizione di Vd, la quale non fa alcuna distinzione fra la concentrazione di farmaco nel plasma e negli organi e tessuti. Per chiarire questo punto, consideriamo la figura seguente e i due esempi che seguono:

esperimento con il volume di distribuzione
Nel becher di sinistra, la concentrazione di farmaco è uniforme al suo interno ed il volume apparente di distribuzione è pari alla capacità del becher (rappresentante il paziente). Nel becher di destra è stato aggiunto del carbone attivo: ad equilibrio raggiunto, la distribuzione del farmaco tra la soluzione (rappresentante il plasma) ed il carbone (rappresentante vari tessuti corporei) è differente. La maggior parte del farmaco è trattenuta dal carbone, lasciando una concentrazione, C0 , minore in soluzione: in questo caso, il volume di distribuzione risulta maggiore.

esempio 1: supponiamo di aver somministrato ad un paziente una dose di 500 mg di un certo farmaco, e di aver ottenuto una concentrazione nel plasma di circa 100 mg/l.
Per conseguenza, il volume di distribuzione è pari a: 500 mg/100 mg L-1 = 5 L, cioè prossima al volume medio del sangue contenuto nel corpo umano (4,5 - 5,5 L).

esempio2: supponiamo di aver somministrato ad un paziente di peso pari a 70 kg, una dose di 500 mg di un certo farmaco, e questo si concentri in misura pari al 10% della dose somministrata nel plasma e per il 90% negli organi e tessuti. Segue che la concentrazione nel plasma (il volume di plasma è il 5% della massa corporea: 0,05 · 70 = 3,5 L) risulterà: (0,10 · 500 mg)/3,5 L = 14,2 mg L-1. E dunque, il volume di distribuzione sarà: Vd = 500/14.2 = 35 L
Analogamente, si può facilmente calcolare che se il farmaco si concentra per il 5% nel sangue, il volume di distribuzione diventa Vd = 70 L

osservazioneIn generale, si può affermare che un volume di distribuzione dell'ordine del volume di plasma (5% della massa corporea), corrisponde ad un elevato legame con le proteine plasmatiche. Quando ciò si verifica, si possono avere problemi che comportano una riduzione della "finestra terapeutica". Il legame proteico, infatti, condiziona la diffusione del farmaco nei compartimenti extravascolari e quindi la sua concentrazione tissutale, nonché gli effetti farmacologici a livello di organi bersaglio.

significato terapeutico del volume di distribuzione

I modelli farmacocinetici precedentemente discussi, si riferiscono ad un paziente ipotetico per il quale i risultati calcolati si possono considerare poco variabili da soggetto a soggetto. D'altra parte, ciò non è più vero nelle reali condizioni terapeutiche, giacché i medicamenti sono somministrati a soggetti affetti da patologie acute o croniche che appunto necessitano di un trattamento farmacologico. Questi stati patologici, comportano un distacco delle previsioni del modello teorico rispetto alla realtà. Per esempio, la cirrosi e le epatopatie in genere causano una diminuzione del legame con le proteine, aumentando il volume di distribuzione ed il tempo di dimezzamento del farmaco. A questo limite dei modelli, come vedremo, si aggiungono le modificazioni fisiologiche legate all'età.

La distribuzione è il passaggio di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti tessutali dell'organismo e dipende in gran parte dalla liposolubilità, dal flusso ematico locale e dal legame alle proteine plasmatiche. Nel sangue un farmaco può essere infatti libero o legato a proteine plasmatiche. Mentre l'albumina lega i farmaci acidi, l'a1-g1icoproteina acida e le lipoproteine legano preferenzialmente i farmaci basici. Solo la quota libera di un farmaco è in grado di uscire dal letto capillare e di raggiungere gli organi bersaglio e quelli deputati al suo metabolismo ed escrezione. Il legame tra farmaco e proteine è facilmente dissociabile e vi è pertanto un equilibrio dinamico tra la quota libera e la quota legata. La distribuzione dei farmaci ed il legame farmaco-proteico possono essere modificate in condizioni fisiologiche e patologiche o in presenza di altri farmaci, con possibile insorgenza di effetti indesiderati.

la clearance renale

Il modello che descrive l'eliminazione dei farmaci in termini di costante ke e tempo di emivita risulta più aderente alla realtà terapeutica se viene sostituito con la clearence (rimozione). La clearance è definita come la quantità di sangue che all'interno dell'organismo viene depurata dal farmaco nell'unità di tempo.

La funzionalità renale è un elemento critico per determinare la durata dell'effetto terapeutico di un farmaco. Per valutare il corretto funzionamento dei reni, si ricorre alla determinazione del livello nel siero della creatinina, ed alla valutazione della "clearance della creatinina".

clearence della creatina

La creatina è una proteina prodotta dai muscoli e rilasciata nel sangue come creatinina. La quantità di creatinina prodotta è abbastanza costante per tutti gli individui. Al contrario, il livello di creatinina nel siero è determinato dal suo tasso di eliminazione: il dosaggio della creatinina nelle urine costituisce quindi una misura approssimativa delle funzioni renali. Infatti, in caso di ridotta funzionalità renale, il rene non riesce ad eliminare la quantità di creatinina prodotta dal metabolismo muscolare, che è quindi presente nel sangue in quantità superiore ai limiti fisiologici di normalità. Tipicamente, in un adulto medio, il livello normale è pari a 1. I bambini, che hanno una massa muscolare inferiore, hanno livelli normali più bassi (0,2). Atleti dai muscoli molto sviluppati hanno un livello normale di creatinina un pò più alto.

La clearance della creatinina è la quantità di sangue che è depurata (cleared) in un determinato intervallo di tempo. Tipicamente viene espressa in ml per minuto. Il valore normale per un adulto è di 120 ml/min.
Generalmente, un adulto necessiterà di dialisi a causa dei sintomi di insufficienza renale con una clearance minore di 10 ml/min (creatinina nel siero = 12). La clearance della creatinina deve essere misurata in base ad una raccolta di urina (di solito da 12 a 24 ore). Rappresenta una stima molto piu' precisa delle funzioni renali di quanto non lo sia la creatinina sierica.

Si distinguono varie fasi dell'I.R.C. (Insufficienza Renale Cronica) in base ai valori di creatinina:

creatinina < 1.5 mg/dl clearance creatinina 120-80 ml/min funzionalità normale
1.5 < creatinina < 2.5 mg/dl clearance creatinina 80-40 ml/min lieve insuff. renale
2.5 < creatinina < 8 mg/dl clearance creatinina 40-20 ml/min insuff. renale avanzata
creatinina > 8 mg/dl clearance creatinina 20-10 ml/min insuff. renale grave

I valori di riferimento variano a seconda dell'età e del sesso.
Fino a dodici anni: i valori ematici corretti devono essere compresi fra 0,35 e 1 mg/dl
Dopo i dodici anni: per le femmine i valori di creatinina devono essere compresi tra 0,60 e 1,05 mg/dl, per i maschi tra 0,75 e 1,25 mg/dl

osservazione
La clearance si esprime in millilitri al minuto e quindi misura propriamente un flusso, contrariamente a quanto indicato negli esami nel sangue dove si riporta una concentrazione.


Il calcolo della clearance è basato sulla seguente formula (v. dimostrazione nel paragrafo successivo, punto a):

clearance = Q · CU/Cp

dove:
Q = quantità di urine escrete in un minuto = quantità di urine raccolta nelle 24 ore diviso i minuti di un giorno (60 · 24 = 1440)
CU = concentrazione della creatinina nelle urine in mg/dl
CP = concentrazione della creatinina nel sangue in mg/dl

esempio: diuresi 1500 ml , creatinuria 120 mg/dl, creatininemia: 2 mg/dl,

Q = 1500/1440= 1.04

clearance = (1.04 · 120)/2 = 62.4 ml/min (valore inferiore al normale)

E' necessario che al paziente venga spiegata l'importanza di una corretta raccolta delle urine in quanto un errore potrebbe portare a conclusioni errate.

Così, se nell'esempio proposto il paziente avesse raccolto male le urine che invece di essere 1500 erano in realtà 2000, la clearance reale sarebbe risultata: 83 ml/min (valore nei limiti del normale)

V = 2000/1440 = 1.38

clearance = (1.38 · 120)/2 = 82.8 ml/min

come si vede, la differenza è notevole, e nel primo caso potrebbe far supporre, erroneamente, una ridotta funzionalità renale.

Il form seguente (con valori preimpostati per l'esempio proposto), permette di verificare come le variazioni dei parametri introdotti comportino variazioni nel calcolo della clearance.

creatinina nelle urine (mg / dl):
volume delle urine (ml):
tempo di raccolta delle urine (ore):
creatinina nel siero (mg / dl): (0.1-15)
clearance creatinina (ml / min) =

Esistono anche delle formule matematiche (ininfluenti per questa discussione) che non necessitano della raccolta delle urine e che in base al sesso, peso, età e valore della creatinina ematica sono in grado di fornire una stima piuttosto attendibile della clearance.

clearance e volume di distribuzione
in presenza di un elevato Vd (rappresentato dal serbatoio e dal circolo ematico), il tempo di semivita aumenta: la concentrazione ematica è costante finché si mantiene l'equilibrio nel sangue con la quantità di farmaco distribuita nei tessuti, e poi si ha una sua riduzione con cinetica esponenziale.
Più grande è il volume di distribuzione, maggiore è la quantità di farmaco che viene concentrata nei tessuti, rispetto a quella presente nel sangue. Infatti, è la quantità del farmaco presente nel sangue che viene sottoposta alla clearance renale o epatica, per cui se aumenta il volume di distribuzione della sostanza, ne verrà depurata una quantità minore.
Al contrario, se il volume di distribuzione è ridotto, la maggior parte del farmaco presente nell'organismo si trova nel sangue, ed è quindi accessibile ai processi di eliminazione.

L'animazione in alto, che rappresenta un semplice modello idraulico del processo di eliminazione renale di un farmaco, mostra come in presenza di un volume di distribuzione elevato, la concentrazione di farmaco nel sangue varia proprio in relazione al volume di distribuzione.

Osservando la figura, si vede che la concentrazione ematica resta costante finché ci sono molecole presenti nei vari organi e tessuti (non è evidenziato l'eventuale legame con le proteine plasmatiche); poi, allorché rimane solo il farmaco in circolo, la sua concentrazione diminuisce con andamento esponenziale.

Ad esempio, la tabella seguente mostra come l'etosuccimide (antiepilettico) e la flucitosina (antifungino) presentano lo stesso volume di distribuzione, ma l'emivita dell'etosuccimide è 10 volte maggiore rispetto a quella della flucitosina in quanto la clearance della prima è circa 10 volte inferiore a quella della seconda. Per contro, la digossina e la flucitosina presentano una clearance simile, ma la digossina ha un volume di distribuzione circa 8 volte maggiore e questo rende ragione della sua emivita più lunga.

effetti della clearance e del volume di distribuzione sull'emivita
farmaco clearance (L/h) volume distrib. (L) emivita (h)
etosuccimide 0.7 49 48.0
flucitosina 8.0 49 4.2
digossina 7.0 420 40.0
morfina 63.0 280 3.0
aloperidolo 46.0 1.400 20.0
clorochina 45.0 12.950 200.0

La clearance determina l'eliminazione completa del farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione, e secondo un'altra formulazione può essere legata al volume di distribuzione tramite la costante di eliminazione:

Cl = k · Vd      [ml/min] = [1/min] [ml]   esplicitando il tempo di emivita   Cl = Vd(0,693/t½)

osservazioneIn alcune situazioni patologiche, come per esempio l'insufficienza renale o epatica, la clearance ed il volume di distribuzione, a volte, possono variare nella stessa direzione (aumento o riduzione), esercitando effetti opposti sull'emivita: questa può non subire variazioni sebbene sia presente una riduzione della clearance. Questo fatto, oltre che costituire fonte di possibili errori nel formulare una diagnosi, dimostra che l'emivita può costituire un criterio poco affidabile per determinare la clearance.


Un altro modo per determinare la clearance di un farmaco è dato dalla relazione:

Cl = dose somministrata/AUC

dove il denominatore è rappresentato dall'area sottesa dalla curva di assorbimento (v. dimostrazione nel paragrafo successivo, punto b)

modelli matematici per il calcolo della clearance (dimostrazioni)

a) derivazione della clearanceil flusso sanguigno, indicato con Φ e misurato in ml/min, descrive il trasporto di farmaco attraverso un determinato organo (per es., il rene). Il farmaco ha una certa concentrazione CA nel sangue arterioso e CV nel sangue venoso.
La quantità di farmaco che entra nell'organo, per unità di tempo, diminuita della quantità che ne esce, determina la velocità di eliminazione, V (mg/min):

V = Φ · CA - Φ · CV = Φ ( CA - CV)

dividendo per CA ambo i membri dell'equazione così ottenuta, si ottiene:

V / CA = Φ (CA - CV)/CA

il termine in parentesi, prende il nome di rapporto di estrazione, ER, che rappresenta un indice della funzionalità dell'organo destinato al metabolismo e/o eliminazione. E' immediato verificare che se:

Per esempio, un valore ER = 0,7 indica che un certo organo, per esempio il rene, ha la capacità di depurare del 70% il sangue dal farmaco che lo ha attraversato.

La quantità V/CA che compare a primo membro dell'equazione precedente è la quantità di sangue depurata per unità di tempo, cioè la clearance:

Cl = Φ (CA - CV)/ CA

quindi la clearance è il rapporto fra la velocità di eliminazione del farmaco e la concentrazione nel sangue che entra nell'organo. In particolare, (CA - CV) rappresenta la concentrazione di farmaco non metabolizzata ed è proprio questa concentrazione, CU, che può essere dosata nelle urine. D'altra parte, CA corrisponde alla concentrazione plasmatica, CP e dunque la clearence può esprimersi anche nella forma:

Cl = Φ · CU/CP

Come passo successivo, si dovrebbe far vedere come estendere la clearance riferita ad un organo a tutto l'organismo per ottenere la clearance totale. Peraltro, la clearance totale è quella che si determina con le analisi cliniche correnti in quanto si utilizzano concentrazioni ematiche e urinarie derivanti dal transito in tutti gli organi.

b) per definizione di clearance, si ha:

Cl = ml/dt

moltiplicando e dividendo per Cp e considerando che la quantità di farmaco veicolata nel sangue ad un certo istante, t, è data da U = ml·Cp, si ottiene:

Cl = ml · Cp/(dt · Cp) = (dU/dt) · 1/Cp(t)

infatti, concordemente con le unità di misura, si ha: [Cl] = [L][min]-1
[dU/dt] = [mg]·[min]-1 e [1/Cp] = [L]·[mg]-1

separando le variabili e integrando fra i limiti 0 e +simbolo infinito si ha:

U = Cl · integraleCp(t) dt

anche senza conoscere la forma della funzione Cp(t), è facile riconoscere che l'integrale a secondo membro rappresenta l'area sottesa dalla curva di assorbimento eliminazione, AUC. Pertanto, considerando che al primo membro il termine U corrisponde alla dose somministrata, si ha:

Cl = dose somministrata/AUC

farmacocinetica1 passaggio attraverso le membrane2 trasporto attivo3 distribuzione dei farmaci, metabolismo, eliminazione4 il modello monocompartimentale5 somministrazione endovena e orale6 assorbimento orale ed eliminazione7 8 somministrazioni ripetute9 cinetica non lineare10 esercizi e determinazione delle costanti di trasferimento11
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