distribuzione dei farmaci, metabolismo, eliminazione

Dopo aver riassunto schematicamente i processi con cui i farmaci vengono assorbiti, esamineremo i processi che controllano la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci.

distribuzione dei farmaci

I farmaci, veicolati dal sangue, si distribuiscono nell'organismo localizzandosi all'interno delle cellule dei vari tessuti, nei fluidi interstiziali che tra cellula e cellula si rinnovano continuamente, e nei fluidi transcellulari come quelli gastrici ed intestinali.

La distribuzione dei farmaci nell'organismo è fortemente influenzata dalla caratteristiche chimico-fisiche delle molecole, dal flusso ematico locale e dall'affinità che i vari organi, fluidi e tessuti presentano nei loro confronti. Sono soprattutto i farmaci liposolubili e quelli elettricamente neutri che possono distribuirsi facilmente in tutti i distretti, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice; mentre quelli scarsamente liposolubili e dotati di carica elettrostatica più o meno forte penetrano nelle cellule tissutali attraverso processi più complessi, legati alla permeabilità specifica delle membrane cellulari ed al loro potenziale elettrico.

Gli organi nei quali si ha la più rapida distribuzione dei farmaci entrati in circolo sono il cuore, il fegato ed i reni, appunto perché altamente irrorati; per contro, si ha una distribuzione più lenta nei muscoli e nel sistema adiposo.
La tendenza di molti farmaci a concentrarsi in determinati compartimenti, rende questi ultimi una sorta di deposito dai quali i farmaci vengono gradualmente rimessi in circolo. Di questo fenomeno si deve tener conto sia perché comporta la necessità di somministrare inizialmente dosi più elevate per raggiungere concentrazioni attive efficaci, sia perché la persistenza di farmaci nell'organismo può sconsigliare la somministrazione di altri farmaci che possono interagire con i primi.

Un importante deposito di molti farmaci, è costituito dalle proteine plasmatiche, in particolare la frazione albuminica alla quale, per esempio, le penicilline si legano reversibilmente: una diretta conseguenza del legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è la limitazione delle loro concentrazioni attive nelle sedi di azione, in quanto solo le molecole libere possono attraversare le membrane cellulari.

osservazioneSi deve sempre tener presente che il legame di molti farmaci con le proteine plasmatiche ha una modesta specificità, per cui molecole simili possono competere con gli stessi siti, spiazzandosi le une con le altre nel loro legame con le proteine plasmatiche. Ad esempio, il metotrexate, un citostatico molto tossico, viene spiazzato dal suo legame con le proteine plasmatiche dai salicilati e dai sulfamidici che pertanto non devono essere somministrati contemporaneamente per evitare un aumento della concentrazione del citostatico libero nel sangue e quindi della sua tossicità

Un altro importante deposito di farmaci può essere costituito dal grasso ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili. Ad esempio, il tiopentale dopo circa 3 ore dalla somministrazione endovenosa si trova per il 70% nel tessuto adiposo. Il suo effetto ipnotico è di breve durata in quanto, dopo aver raggiunto il cervello, il farmaco subisce una veloce ridistribuzione di tessuti di maggior massa e con maggiore affinità, come il tessuto adiposo. Di qui la necessità di somministrazioni ripetute al fine di mantenere livelli sufficienti del farmaco nelle sedi in cui interessa la sua azione.

metabolismo dei farmaci

I farmaci introdotti nell'organismo vanno incontro ad una serie di processi di trasformazione che, modificandone le caratteristiche molecolari, possono renderli inattivi (imipramina freccia destradesimipramina), potenziarne l'azione (codeina freccia destramorfina) o produrre metaboliti tossici (fenacetinafreccia destrap-fenetidina, provoca metaemoglobinemia). Questi processi di trasformazione sono particolarmente importanti in quanto molti farmaci, per essere escreti dall'organismo in tempi relativamente brevi, devono essere resi meno diffusibili attraverso le membrane cellulari e quindi devono essere trasformati in molecole con maggior carica elettrica, meno liposolubili, con minor affinità per le proteine plasmatiche e tissutali.

schema dei processi di metabolismo ed eliminazioneL'importanza dei processi metabolici nel limitare il tempo di permanenza dei farmaci in forma attiva, rende ragione del fatto che l'alcol se non fosse metabolizzato, verrebbe riassorbito dal rene e rimarrebbe circa un mese nell'organismo; per contro, gli insetticidi, ad esempio, possono produrre accumuli tossici in quanto sono poco o nulla metabolizzati.
La metabolizzazione dei farmaci avviene principalmente nelle cellule epatiche, però anche nei reni, nel tratto gastrointestinale e nel plasma. In particolare, i processi di biotrasformazione sono scarsamente sviluppati nei neonati, e questo spiega perché in questo caso i farmaci non possono essere dosati solo in base al peso. Occorre anche ricordare che molti prodotti appartenenti a tutte le classi farmacologiche possiedono la capacità di aumentare la metabolizzazione di altri farmaci somministrati contemporaneamente; ad es., per citare i casi più comuni: la rifampicina aumenta il metabolismo inattivante degli anticoncezionali, dei cortisonici e degli anticoagulanti.

eliminazione dei farmaci

Gli organi ed i veicoli deputati all'eliminazione dei farmaci sono il rene, il fegato, i polmoni, le feci, il sudore, la saliva, il latte.
L'eliminazione con la saliva, la sudorazione, i polmoni (essenzialmente per i farmaci volatili) ed il latte sono di scarsa importanza quantitativa, però quest'ultimo veicolo deve essere sempre tenuto in considerazione in quanto i farmaci possono raggiungere il neonato durante l'allattamento.

Il fegato, che è la sede più importante di biotrasformazione, elimina con la bile numerose sostanze; queste, una volta giunte nell'intestino, vengono in parte eliminate con le feci, ma per lo più vengono riassorbite in circolo ed alla fine eliminate con le urine.

Il rene è l'organo principale deputato all'eliminazione dei farmaci e loro metaboliti. Ogni giorno più di 170 litri d'acqua, filtrati dai glomeruli renali, transitano per i tubuli renali mentre la quantità di urina eliminata normalmente varia tra 1-1,5 litri/die; questo significa che circa il 99% del filtrato glomerulare è riassobito dai glomeruli renali. I farmaci che raggiungono i tubuli renali, se sono sufficientemente liposolubili possono essere riassorbiti in parte o completamente; comunque, il riassorbimento può essere notevolmente influenzato dal pH dell'urina in quanto si modificano le caratteristiche elettriche delle molecole.

osservazioneIl tempo di semivita (tempo necessario perché la dose inizialmente somministrata si riduca alla metà) di molti farmaci può infatti essere variato modificando il pH urinario, ad es., mediante ingestione di bicarbonato di sodio (alcalinizzante) o di cloruro d'ammonio (acidificante). La modificazione del pH urinario da uno stato di moderata acidità ad una leggera alcalinità, può, ad es., raddoppiare il tempo di semivita di una dose di amfetamina, per cui se un obeso in terapia con questo farmaco (per deprimere l'appetito) assume nello stesso tempo bicarbonato per eliminare un'eventuale acidità gastrica, rischia di trascorrere notti insonni per il perdurare dell'azione dell'amfetamina.

Vi sono anche farmaci che possono inibire il riassorbimento tubulare, aumentando così la velocità con la quale un farmaco viene eliminato dall'organismo, e altri invece che inibiscono la secrezione tubulare di molte sostanze. Fra queste ultime, ricordiamo il probenecid che può mantenere più elevate concentrazioni di penicillina G in circolo e per tempi più lunghi della norma, permettendo così di ridurre i dosaggi giornalieri.


farmacocinetica1 passaggio attraverso le membrane2 trasporto attivo3 4 il modello monocompartimentale5 somministrazione endovena e orale6 assorbimento orale ed eliminazione7 volume di distribuzione8 somministrazioni ripetute9 cinetica non lineare10 esercizi e determinazione delle costanti di trasferimento11
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