passaggio attraverso le membrane

La membrana cellulare costituisce l'involucro della cellula. E' formata da un doppio strato di fosfolipidi, attraversata parzialmente o completamente da numerose proteine. I fosfolipidi sono dei lipidi formati da una parte idrofila (la "testa"), costituita da glicerina e da una parte idrofoba (la "coda"), formata dall'acido grasso. Lo spessore della membrana è circa 8 nm. Per la sua natura lipidica, la membrana è fortemente permeabile alle sostanze liposolubili; comunque, il fatto che la cellula venga facilmente penetrata anche dall'acqua e da piccole molecole insolubili nei lipidi (p. e., urea), porta ad ammettere che la membrana lipidica sia attraversata da pori o canali che permettono il passaggio delle molecole di piccole dimensioni non liposolubili.

L'ipotesi che molte sostanze attraversino le membrane dell'organismo con un processo passivo non spiega il passaggio del glucosio, degli amminoacidi, di alcuni ioni inorganici. Sicché è necessaria una discussione più dettagliata dei vari tipi di passaggio attraverso le membrane.

trasporto passivo

processo di diffusione passiva (animazione di Marcello Guidotti)

(2)

dove:
A = area della sezione interessata al trasporto;
D = diffusività in membrana (caratteristica del farmaco);
Ce = concentrazione all'esterno della membrana;
Ci = concentrazione all'interno della membrana;
R = coefficiente di ripartizione del farmaco fra la fase lipidica e la fase acquosa;
x = spessore della membrana attraversata dal farmaco.

segue dalla (eq. 2) che quanto più il farmaco è solubile nella fase lipidica, tanto maggiore è R, con conseguente aumento della velocità di diffusione.

Quando un farmaco si trova in uno stato parzialmente ionizzato, la sua diffusione viene influenzata dal fatto che le membrane cellulari presentano una maggior permeabilità verso la sua forma non ionizzata rispetto a quella ionizzata, in quanto quest'ultima è meno liposolubile. Come conseguenza, il passaggio di molti farmaci nelle cellule ed attraverso altre membrane, avviene in funzione del pH dell'ambiente e del pKa del farmaco stesso.

In questo caso, stante l'equilibrio di dissociazione per un farmaco con deboli caratteristiche acide, si avrà:

che espressa in forma logaritmica, assume la forma:

oppure, moltiplicando ambo i membri per (-1):

con analogo procedimento, si trova che per una base debole si ha:

dove:
K_a = costante di dissociazione del farmaco (base debole, K_b);
C_i = concentrazione della forma indissociata;
C_d = concentrazione della forma dissociata.

esempio 1: calcolare la frazione indissociata dell'acido salicilico (pKa = 3) quando raggiunge l'intestino (pH = 6.6) 6.6 = 3 + log (Cd/Ci) 3,6 = log (Cd/Ci) (Cd/Ci) = 10 3.6 = 3981 Ci = 0.00025 Cd come risulta dal calcolo, la concentrazione della forma indissociata è molto bassa e dunque l'acido salicilico attraversa scarsamente la membrana intestinale: è quasi completamente assorbito a livello gastrico.

esempio 2: calcolare la percentuale dissociata di pentotal sodico (pKa = 7.4) somministrato per via orale (pH gastrico = 2.5), invece che endovena. 2.5 = 7.4 + log (Cd/Ci) -4.9 = log (Cd/Ci) (Cd/Ci) = 10 -4.9 = 0 Cd = 0 come risulta dal calcolo, il pentotal verrebbe assorbito completamente e quindi è ipnoinduttore anche per os.

esempio 3: l'Aspirina Rapida è efficace entro 20 minuti dalla sua assunzione; meno della metà del tempo occorrente agli altri farmaci da automedicazione. Questo risultato è ottenuto con una formulazione in compresse masticabili da 500 mg, alle quali è stato aggiunto un dosaggio adeguato di sostanza tampone, 304 mg di magnesio carbonato (pH acido, in modo da permettere l'assorbimento) e una miscela di eccipienti capaci di migliorare biodisponibilità e gradevolezza.

Dalle equazioni 3 e 4, rispettivamente riferite ad acidi deboli ed a basi deboli, si deduce che una sostanza è metà dissociata e metà indissociata quando il suo pH è uguale al pK. In linea teorica, questo significa che acidi deboli quali l'acido salicilico (pK = 3), vengono assorbiti bene dallo stomaco (pH = 3) e male dall'intestino tenue (PH = 6,6). D'altra parte, poiché l'assorbimento del farmaco è legato al coefficiente di ripartizione, l'influenza del pH sull'assorbimento può non essere decisiva. Inoltre, occorre tener conto che, a volte, uno scarso assorbimento può essere richiesto dalla necessità di impiegare localmente alte concentrazioni di farmaco, ad es., iniezioni intrarticolari di steroidi.

Gli acidi vengono assorbiti più rapidamente nell'intestino che nello stomaco, contraddicendo l'assunto che un farmaco non ionizzato attraversa le membrane con maggior facilità. In realtà, il paradosso trova spiegazione nella più ampia superficie di assorbimento e nella maggiore permeabilità delle membrane dell'intestino tenue.

Lo stomaco ha una superficie epiteliale relativamente estesa; tuttavia, possiede uno strato mucoso piuttosto spesso e permette un assorbimento limitato, tranne per i farmaci acidi, anche perché il tempo di transito dei farmaci è relativamente breve. In pratica, quasi tutti i farmaci vengono assorbiti più velocemente dall'intestino tenue che dallo stomaco; pertanto, lo svuotamento gastrico è il passaggio limitante la velocità di assorbimento. Il cibo, particolarmente gli alimenti grassi, rallenta lo svuotamento gastrico (e la velocità di assorbimento dei farmaci) e per questo alcuni farmaci debbono essere assunti a stomaco vuoto quando si desidera un rapido inizio d'azione. Il cibo può aumentare l'entità dell'assorbimento dei farmaci scarsamente solubili (per es., la griseofulvina), può ridurre quella dei farmaci che vengono degradati nello stomaco (per es., la penicillina G), oppure avere effetti trascurabili.

Il form sottostante (con scelta preimpostata per farmaci acidi), permette di verificare come le variazioni del pH nei vari distretti dell'organismo comportino variazioni nella frazione dissociata del farmaco somministrato.

I dati raccolti in tabella possono differire da quelli che compaiono nell'illustrazione in quanto riferiti da autori diversi.

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Marcello Guidotti, copyright 2003-2004-2008
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