studio del modello monocompartimentale

sono calcolate le seguenti concentrazioni plasmatiche:

C = C₀ · e- ^{(k_e · t)}

C = (dose/Vd) · e- ^{(k_e · t)} dunque:

al tempo t = 0 C(0) = 500/30 = 16.7 mg/litro

dopo 2 h C(2) = 11.2 mg/litro

dopo 4 h C(4) = 7.5 mg/litro

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

E' possibile calcolare i parametri farmacocinetici k_e e Vd se sono note la dose somministrata e la concentrazione nel plasma riferite ad almeno due tempi dopo la somministrazione ev. Per far questo, si usa l'equazione:

ln C = ln C₀ - k_e· t

Per esempio, se dopo la somministrazione di un bolo endovenoso di 400 mg, si trova C(2) = 4.5 mg/litro and C(6) = 3.7 mg/litri, allora:

ln 4,5 = ln 3,7 - k_e· 4

da cui:

ke = - 0,05

con il valore di k_e si può calcolare il valore della concentrazione al tempo zero:

ln C₀ = ln C(t) - k_e· t ln C₀ = ln 4,5 - 0,05· 2 = 4,95

il tempo di semivita è:

t½ = 0,693/k_e = 0.049

il volume di distribuzione è:

Vd = dose/C₀ = 400/4,95 = 80,8 litri

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

Dati k_e = 0.17 h^{- 1} e Vd = 25 L per un certo farmaco, possiamo calcolare la dose necessaria per ottenere con somministrazione ev una concentrazione plasmatica di 2,4 mg/L dopo 6 ore

C(6) = C₀ · e^{- ke · t}

C(6) = (dose/Vd) · e^{- ke · t}

sostituendo i valori dati:

2,4 = (dose/25) · e^{- 0,17 · 6} dose = 166,7 mg

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

esercizi generali (gli esempi proposti dovrebbero fornire un quadro esauriente della farmacocinetica clinica)

Ad un soggetto di 70 kg viene somministrato un antibiotico per via endovenosa e si determinano le concentrazioni a 2 e 5 ore post-dose. Queste risultano 2,4 e 0,6 mg/mL rispettivamente.

Se l'eliminazione segue una cinetica di primo ordine, qual è l'emivita del farmaco?

La risposta al quesito si ottiene utilizzando l'equazione che descrive una cinetica di eliminazione di primo ordine:

ln C_t = ln C₀ - k · t

dai dati risulta: C_t = 0,6 e C₀ = 2,4; inoltre, fra la prima e la seconda determinazione passano (5 - 2 ore) e quindi t = 3 . Sostituendo questi valori si ricava la costante di eliminazione e da questa l'emivita:

k = 0,462 h^-1

t ½ = 0,693 / k = 1,5 h

A séguito di un bolo endovenoso di 6 mg/kg di un antibiotico ad un soggetto di 50 kg si sono misurate le concentrazioni riportate nella tabella seguente, unitamente ai dati riportati su un grafico:

t [h] c[mg/ml] 0,5 7,87 1 7,23 3 5,15 6 3,09 12 1,11

C₀ = 8.4 mL/kg (estrapolato graficamente)

Vd = dose / C₀ = 6 · 50 / 8.4 = 35.7 L

t ½ = 4 h (graficamente)

k = 0.693 / t = 0.173 h^-1

b) se la minima concentrazione efficace è 4 mg/mL, quando si deve somministrare la dose successiva?

ln 4 = ln 8.4 - k · t ; t = 4.28 h

c) quanto tempo è richiesto per l'eliminazione del 97% del farmaco?

La somma delle quantità residue per le 5 emivite fornisce 96,87 che è quasi la quantità richiesta. Pertanto poiché nel caso proposto una emevita corrisponde a 4 ore, occorrerranno 20 ore per la quasi completa eliminazione del farmaco.

Si consideri F = 1 (via endovenosa) e Dt = 6 h (intervallo tra le somministrazioni).

t½ dal grafico risulta 5 ore; C₀ dallo stesso grafico risulta 18.1 mg/L

Vd = dose / C₀ = 5.6 × 65 / 18.1 = 20.1 L

Cl = Vd · k = 20.1 · (0,693/5) = 2.78 L/h

LD = C₀ · V = 15 · 20.1 = 301.5 mg

MD = (C_ss · k · V · t) / F = [15 · (0.693 / 5) · 20.1 · 6] / 1 = 251 mg

Un farmaco viene somministrato ad un soggetto di 80 kg in ragione di 200 mg in bolo ev. Dopo 6 h dalla somministrazione si misura una concentrazione di 15 mg/mL. Se il volume di distribuzione è di 0.1 L/kg quale sarà la quantità totale di farmaco nell'organismo a 6 ore e quale la sua emivita.

Il volume di distribuzione è dato dal rapporto tra la quantità di farmaco presente nel corpo al tempo t e la corrispondente concentrazione plasmatica.

Vd = dose / C₀ = dose_t / C_t

dose_t = C_t · V = 15 · 0,1 · 80 = 120 mg

ln dose_t = ln dose₀ - k · t k = (ln dose₀ - ln dose_t) / t = 0.085 h-1

t ½ = 0.693 / k t ½ = 0.693/0.085 = 8.1 h

Si somministra, mediante un bolo singolo endovenoso, un farmaco monocompartimentale (con elevata velocità di distribuzione) in dose di 4 mg/kg ad un soggetto di 75 kg.

a) determinare il valore dei parametri V e t ½, la concentrazione a 4 ore post-dose nell'ipotesi che i dati clinici seguano l'equazione: C_t = 78 exp (-0.46 t)

t ½ = 0.693 / k = 1.5 h

Vd = dose / C₀ = (4 · 75) / 78 = 3.85 L

ln Ct = ln C₀ - k · t ln C_4h = 78 - (0,46 · 4) = 12.39 mg/mL

b) determinare il tempo al quale si deve somministrare la dose successiva se la minima concentrazione efficace è 2 mg/mL

C_t = C₀ exp (-0,46 t) ln 2 = ln 78 - 0,46 · t ; t = 7.96 h

Qual è la clearance biliare di un farmaco se il rapporto di concentrazione bile/sangue è uguale a 100 e il flusso biliare è 50 mL/h?

invece di considerare il rapporto urina/sangue, si ha bile/sangue ed il calcolo segue le stesse modalità:

Cl _biliare = (concentrazione biliare / concentrazione nel sangue) · flusso biliare = 100 · 50 = 5000 mL/h = 5 L/h

La digossina ha un'emivita di 41 ore. Quanto farmaco è presente nell'organismo 24 ore post-dose?

il tempo di semivita è 41 h e dunque, la costante k_e = 0,693/41 = 0,017

ln A₀/A = k_e · t A₀/A = exp(k_e · t) = 2.7 ^{(0,017 · 24)} = 1.49

e dunque A/A₀ = 1/1.49 = 0,67 = 67%

dopo 24 ore dalla somministrazione, si stima che il 67% del farmaco somministrato è ancóra presente nell'organismo.

Ad un paziente maschio di 30 anni e 65 kg di peso, ricoverato per una sepsi generalizzata, viene prescritta una terapia con gentamicina im. Calcolare la dose di carico necessaria per raggiungere nel minor tempo possibile una concentrazione plasmatica di 6,0 mg/L, posto che Vd = 18 L/70 kg ; Cl = 5,4 L/h ; t½ = 2,5 h

Il volume di distribuzione per una persona di 65 kg di peso è 18 · (65/70) = 16,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 16,7 · 6 = 100 mg

Ad un paziente del peso di 65 kg sono stati somministrati per via endovenosa 5.6 mg/kg di teofillina. Le concentrazioni plasmatiche risultanti sono riportate nella tabella a destra:

Calcolare: C₀, Vd, t½

t [h] c [mg/L] 1 75 2 43 3 25 5 9,5 7 3,3

C₀ dal grafico risulta = 122 mg/L;

Vd = dose / C₀ = 364 / 122 = 2.98 L

k = (ln C₁ - ln C₂) / (t₂ - t₁) = 0.515 h^-1

t ½ = 0.693 / k = 0.693 / 0.515 = 1.35 h

L'intervallo terapeutico di un certo farmaco è 0,8-2,0 mg/L;
noti i seguenti parametri: Vd = 440 L/70 kg; Fos = 70%; t½ = 39 h ; Cl =7,8 L/kg
Calcolare la dose di farmaco da somministrare oralmente per ottenere una cp = 1.5 mg/L in un soggetto di 55 kg

Il volume di distribuzione per una persona di 55 kg di peso è 440 · (55/70) = 345,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 345,7 · 1,5 · 1/0,7 = 740,8 mg

Un medicinale è stato infuso per 24 h ed ha prodotto una Css = 10 mg/L. Sapendo che la velocità di infusione era 14 mg/h e t½ = 3.5 h, si chiede qual è la concentrazione residua dopo 3 h dalla sospensione dell'infusione.

In questo caso, si tratta di considerare il tempo di eliminazione a partire dallo stato stazionario: tenendo conto che allo stato stazionario Css = K₀/(K_e · V) si ha:

c = Css [1 - exp(-k_e t] = 10 [1- exp(-0.693 . 3/3.5) = 5.5 mg/L

Ad un paziente di 70 kg viene somministrato un medicinale per os il cui assorbimento è 90% e l'emivita 6 h. Il Vd è 0.36 L/kg e la concentrazione efficace è 10 mg/L. Somministrando una capsula ogni 6 h, qual è la dose necessaria per ottenere una Css corrispondente alla concentrazione efficace?

D = Css · Vd · k · t/F = [10 (0.36 · 70) ·(0,693/6)·6]/0.9 = 192 mg

Ad un paziente di 70 kg viene infuso un farmaco con emivita di 6 h. La concentrazione che si vuole ottenere è 12 mg/L e il Vd = 0,64 L/Kg. Calcolare:
a) la velocità di infusione; b) la dose di carico per ottenere subito la concentrazione desiderata; c) la Clearance; d) la velocità di infusione richiesta per ottenere la concentrazione di 12 mg/L supponendo che la clearance sia ridotta alla metà.

a) K₀ = Css · K_e · Vd = 12 · 0.693/6 · (0.64 · 70) = 62 mg/h;
b) LD = 12 · 0,64 · 70 = 537 mg
c) Cl = K_e · Vd = (0.693/6) · 44.8 = 5,2
d) se la clearance è dimezzata K₀ = Css · Cl da cui Css = 31 mg/h

Una terapia antibiotica della durata di 7 giorni, prevede la somministrazione di una cps da 500 mg ogni 6 h. Supponendo che l'assorbimento orale sia completo , k_e = 0.281 h^-1, t½ = 2.8 h, Vd = 43.9 L, si chiede la Css.

Css = D / [Vd · k · t] = 150/ 43.9 · 0.281 · 6 = 6,8 mg/L

Un certo farmaco ha un'emivita di 3 h, supponendo di variare la frequenza di somministrazione in modo che le dosi somministrate siano assunte dopo che ogni dose è ridotta del 75%, quale sarà il vantaggio per la compliance del paziente?

per calcolare il tempo necessario perché la concentrazione iniziale si riduca del 75%, è sufficiente porre C = 1/4 C₀ nell'equazione della cinetica di eliminazione monocompartimentale.

ln C₀/C = k t ln C₀/1/4 C₀ = k t ln 4 = k t t¼ = 1,386/ k

dal tempo di semivita si ricava immediatamente la costante di eliminazione teorica: k = 0,693/3 = 0,231;

dalla costante di eliminazione si ricava t¼ = 1,386/0,231 = 6 h

il vantaggio per il paziente consiste in una comodità di somministrazione accettabile; d'altra parte, occorre verificare che la minima concentrazione efficace sia assicurata con questa frequenza di somministrazione secondo la quale la concentrazione residua è 1/4 di quella iniziale.

Un certo farmaco viene somministrato in capsule orali da 50 mg ogni 12 ore.
Noti ka = 0.80 h^-1; Ke = 0.03 h^-1; Vd = 30 L; F = 0,90 si chiede:
a) Cmax e Tmax dopo la prima dose; b) Cmax, Cmin e Css ; c) la dose di carico necessaria per avere sùbito una concentrazione pari a Css.

a) Tmax = ln(ka/ke)/(ka-ke) = ln (0.8/0.03)/(0.8-0.03)= 4.26 h
C = F · C₀ ka/(ka-ke) · [exp(-ket) - exp(-kat)] C = 0.90 · 50 · 0.80/(0.80-0.03)· [exp-(0.80·4.26)- exp-(0.03·4.26)] = 40,6 mg = 40,6/30 = 1.35 mg/L

b) CM = F · D/Vd [1-exp(-kt)] = 0.9 · 50/30 [1-exp(-0.03·12)] = 4.95 mg/L

Cm = F · D · exp(-kt)/Vd [1-exp(-kt)] = 3.45 mg/L

Css = F · D/ (t · ke · Vd) = 0.90 · 50/(12 · 0.03 · 30) = 4.16 mg/L

c) LD = F · Css · Vd = 0.9 · 4.16 · 30 = 112 mg

Calcolare la velocità di somministrazione necessaria a raggiungere una Css di 2 mg/L se F = 0,8; Vd = 3 L/kg e t½ = 8 h in un soggetto che pesa 55 kg.

Css = Dose/(Cl Dt) Dose/Dt = v = Css Cl

con i valori assegnati, si trova:

ke = 0,693/t½ = 0,693/8 ; Cl = Vd · Ke = 3 · 55 · 0,693/8 = 14,29

v = Css · Cl = 2 · 14,29 che, corretta con il fattore F per tener conto del minor assorbimento orale dà 28,58/0,8 = 35,72 mg/ora

questa velocità di somministrazione può essere ottenuta con varie posologie:

35,72 x 6 = 214 mg ogni sei ore;
35,72 x 8 = 286 mg ogni otto ore;
35,72 x 12 = 428 mg ogni dodici ore.

Se il farmaco ha un buon indice terapeutico, la dose ogni 12 ore garantisce una compliance elevata.