studio del modello monocompartimentale

sono calcolate le seguenti concentrazioni plasmatiche:

C = C₀ · e- ^{(k_e · t)}

C = (dose/Vd) · e- ^{(k_e · t)} dunque:

al tempo t = 0 C(0) = 500/30 = 16.7 mg/litro

dopo 2 h C(2) = 11.2 mg/litro

dopo 4 h C(4) = 7.5 mg/litro

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

E' possibile calcolare i parametri farmacocinetici k_e e Vd se sono note la dose somministrata e la concentrazione nel plasma riferite ad almeno due tempi dopo la somministrazione ev. Per far questo, si usa l'equazione:

ln C = ln C₀ - k_e· t

Per esempio, se dopo la somministrazione di un bolo endovenoso di 400 mg, si trova C(2) = 4.5 mg/litro and C(6) = 3.7 mg/litri, allora:

ln 4,5 = ln 3,7 - k_e· 4

da cui:

ke = 0,05

con il valore di k_e si può calcolare il valore della concentrazione al tempo zero:

ln C₀ = ln C(t) + k_e· t ln C₀ = ln 4,5 + 0,05· 2 = 1.6 da cui C₀ = 4.96 mg/L

il tempo di semivita è:

t½ = 0,693/k_e = 13,86

il volume di distribuzione è:

Vd = dose/C₀ = 400/4,95 = 80,8 litri

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

Dati k_e = 0.17 h^{- 1} e Vd = 25 L per un certo farmaco, possiamo calcolare la dose necessaria per ottenere con somministrazione ev una concentrazione plasmatica di 2,4 mg/L dopo 6 ore

C(6) = C₀ · e^{- ke · t}

C(6) = (dose/Vd) · e^{- ke · t}

sostituendo i valori dati:

2,4 = (dose/25) · e^{- 0,17 · 6} dose = 166,7 mg

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

esercizi generali (gli esempi proposti dovrebbero fornire un quadro esauriente della farmacocinetica clinica)

Ad un soggetto di 70 kg viene somministrato un antibiotico per via endovenosa e si determinano le concentrazioni a 2 e 5 ore post-dose. Queste risultano 2,4 e 0,6 mg/mL rispettivamente.

Se l'eliminazione segue una cinetica di primo ordine, qual è l'emivita del farmaco?

La risposta al quesito si ottiene utilizzando l'equazione che descrive una cinetica di eliminazione di primo ordine:

ln C_t = ln C₀ - k · t

dai dati risulta: C_t = 0,6 e C₀ = 2,4; inoltre, fra la prima e la seconda determinazione passano (5 - 2 ore) e quindi t = 3 . Sostituendo questi valori si ricava la costante di eliminazione e da questa l'emivita:

k = 0,462 h^-1

t ½ = 0,693 / k = 1,5 h

A séguito di un bolo endovenoso di 6 mg/kg di un antibiotico ad un soggetto di 50 kg si sono misurate le concentrazioni riportate nella tabella seguente, unitamente ai dati riportati su un grafico:

t [h] c[mg/ml] 0,5 7,87 1 7,23 3 5,15 6 3,09 12 1,11

C₀ = 8.4 mg/L (estrapolato graficamente)

Vd = dose / C₀ = 6 · 50 / 8.4 = 35.7 L

t ½ = 4 h (graficamente)

k = 0.693 / t = 0.173 h^-1

b) se la minima concentrazione efficace è 4 mg/mL, quando si deve somministrare la dose successiva?

ln 4 = ln 8.4 - k · t ; t = 4.28 h

c) quanto tempo è richiesto per l'eliminazione del 97% del farmaco?

La somma delle quantità residue per le 5 emivite fornisce 96,87 che è quasi la quantità richiesta. Pertanto poiché nel caso proposto una emevita corrisponde a 4 ore, occorrerranno 20 ore per la quasi completa eliminazione del farmaco.

Si consideri F = 1 (via endovenosa) e Dt = 6 h (intervallo tra le somministrazioni).

t½ dal grafico risulta C₀ = 18.1 mg/L; dallo stesso grafico risulta emivita = 4 h

Vd = dose / C₀ = 5.6 × 65 / 18.1 = 20.1 mL

Cl = Vd · k = 20.1 · (0,693/5) = 2.78 mL/h

LD = C₀ · V = 15 · 20.1 = 301.5 mg

MD = (C_ss · k · V · t) / F = [15 · (0.693 / 5) · 20.1 · 6] / 1 = 251 mg

Un farmaco viene somministrato ad un soggetto di 80 kg in ragione di 200 mg in bolo ev. Dopo 6 h dalla somministrazione si misura una concentrazione di 15 mg/mL. Se il volume di distribuzione è di 0.1 L/kg quale sarà la quantità totale di farmaco nell'organismo a 6 ore e quale la sua emivita.

Il volume di distribuzione, caratteristico del farmaco, è dato dal rapporto tra la quantità di farmaco presente nel corpo al tempo t e la corrispondente concentrazione plasmatica rilevata al tempo t.

Vd = dose / C₀ = dose_t / C_t

dose_t = C_t · V = 15 · 0,1 · 80 = 120 mg

ln dose_t = ln dose₀ - k · t k = (ln 200 - ln 120) / t = 0.085 h-1

t ½ = 0.693 / k t ½ = 0.693/0.085 = 8.1 h

Si somministra, mediante un bolo singolo endovenoso, un farmaco monocompartimentale (con elevata velocità di distribuzione) in dose di 4 mg/kg ad un soggetto di 75 kg.

a) determinare il valore dei parametri V e t ½, la concentrazione a 4 ore post-dose nell'ipotesi che i dati clinici seguano l'equazione: C_t = 78 exp (-0.46 t)

t ½ = 0.693 / k = 1.5 h

Vd = dose / C₀ = (4 · 75) / 78 = 3.85 L

ln Ct = ln C₀ - k · t ln C_4h = ln 78 - (0,46 · 4) = 2.52 Ct = 12.39 mg/mL

b) determinare il tempo al quale si deve somministrare la dose successiva se la minima concentrazione efficace è 2 mg/mL

C_t = C₀ exp (-0,46 t) ln 2 = ln 78 - 0,46 · t ; t = 7.96 h

Qual è la clearance biliare di un farmaco se il rapporto di concentrazione bile/sangue è uguale a 100 e il flusso biliare è 50 mL/h?

invece di considerare il rapporto urina/sangue (Cl = Φ · Cu/Cp ), si ha bile/sangue ed il calcolo segue le stesse modalità:

Cl _biliare = flusso biliare· (concentrazione biliare / concentrazione nel sangue) = 50 · 100 = 5000 mL/h = 5 L/h

La digossina ha un'emivita di 41 ore. Quanto farmaco è presente nell'organismo 24 ore post-dose?

il tempo di semivita è 41 h e dunque, la costante k_e = 0,693/41 = 0,017

ln A₀/A = k_e · t A₀/A = exp(k_e · t) = 2.7 ^{(0,017 · 24)} = 1.49

e dunque A/A₀ = 1/1.49 = 0,67 = 67%

dopo 24 ore dalla somministrazione, si stima che il 67% del farmaco somministrato è ancóra presente nell'organismo.

Ad un paziente maschio di 30 anni e 65 kg di peso, ricoverato per una sepsi generalizzata, viene prescritta una terapia con gentamicina im. Calcolare la dose di carico necessaria per raggiungere nel minor tempo possibile una concentrazione plasmatica di 6,0 mg/L, posto che Vd = 18 L/70 kg ; Cl = 5,4 L/h ; t½ = 2,5 h

Il volume di distribuzione per una persona di 65 kg di peso è 18 · (65/70) = 16,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 16,7 · 6 = 100 mg

Ad un paziente del peso di 65 kg sono stati somministrati per via endovenosa 5.6 mg/kg di teofillina. Le concentrazioni plasmatiche risultanti sono riportate nella tabella a destra:

Calcolare: C₀, Vd, t½

t [h] c [mg/L] 1 75 2 43 3 25 5 9,5 7 3,3

C₀ dal grafico risulta = 122 mg/L;

Vd = dose / C₀ = 364 / 122 = 2.98 L

k = (ln C₁ - ln C₂) / (t₂ - t₁) = 0.515 h^-1

t ½ = 0.693 / k = 0.693 / 0.515 = 1.35 h

L'intervallo terapeutico di un certo farmaco è 0,8-2,0 mg/L;
noti i seguenti parametri: Vd = 440 L/70 kg; Fos = 70%; t½ = 39 h ; Cl =7,8 L/kg
Calcolare la dose di farmaco da somministrare oralmente per ottenere una cp = 1.5 mg/L in un soggetto di 55 kg

Il volume di distribuzione per una persona di 55 kg di peso è 440 · (55/70) = 345,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 345,7 · 1,5 · 1/0,7 = 740,8 mg

per ottenere la dose, D, necessaria per os, occorre dividere la Cp per F in modo da compensare la riduzione dell'assorbimento.

Un medicinale è stato infuso per 24 h ed ha prodotto una Css = 10 mg/L. Sapendo che la velocità di infusione era 14 mg/h e t½ = 3.5 h, si chiede qual è la concentrazione residua dopo 3 h dalla sospensione dell'infusione.

In questo caso, si tratta di considerare il tempo di eliminazione a partire dallo stato stazionario:
Css = K₀/(K_e · Vd)

Nel caso in esame, la Css è nota e quindi si tratta di calcolare la concentrazione residua:

c = Css - Css exp(-k_e t = Css[1 - exp(-k_e t] = 10 [1- exp(-0.693 · 3/3.5) = 4.5 mg/L

Ad un paziente di 70 kg viene somministrato un medicinale per os il cui assorbimento è 90% e l'emivita 6 h. Il Vd è 0.36 L/kg e la concentrazione efficace è 10 mg/L. Somministrando una capsula ogni 6 h, qual è la dose necessaria per ottenere una Css corrispondente alla concentrazione efficace?

D = Css · Vd · k · t/F = [10 (0.36 · 70) ·(0,693/6)·6]/0.9 = 192 mg

Ad un paziente di 70 kg viene infuso un farmaco con emivita di 6 h. La concentrazione che si vuole ottenere è 12 mg/L e il Vd = 0,64 L/Kg. Calcolare:
a) la velocità di infusione; b) la dose di carico per ottenere subito la concentrazione desiderata; c) la Clearance; d) la velocità di infusione richiesta per ottenere la concentrazione di 12 mg/L supponendo che la clearance sia ridotta alla metà.

a) K₀ = Css · K_e · Vd = 12 · 0.693/6 · (0.64 · 70) = 62 mg/h;
b) LD = 12 · 0,64 · 70 = 537 mg
c) Cl = K_e · Vd = (0.693/6) · 44.8 = 5,2
d) se la clearance è dimezzata K₀ = Css · Cl da cui Css = 31 mg/h

Una terapia antibiotica della durata di 7 giorni, prevede la somministrazione di una cps da 500 mg ogni 6 h. Supponendo che l'assorbimento orale sia completo , k_e = 0.281 h^-1, t½ = 2.8 h, Vd = 43.9 L, si chiede la Css.

Css = D / [Vd · k · t] = 500/ 43.9 · 0.281 · 6 = 6,8 mg/L

Un certo farmaco ha un'emivita di 3 h, supponendo di variare la frequenza di somministrazione in modo che le dosi somministrate siano assunte dopo che ogni dose è ridotta del 75%, quale sarà il vantaggio per la compliance del paziente?

per calcolare il tempo necessario perché la concentrazione iniziale si riduca del 75%, è sufficiente porre C = 1/4 C₀ nell'equazione della cinetica di eliminazione monocompartimentale.

ln C₀/C = k t ln C₀/1/4 C₀ = k t ln 4 = k t t¼ = 1,386/ k

dal tempo di semivita si ricava immediatamente la costante di eliminazione teorica: k = 0,693/3 = 0,231;

dalla costante di eliminazione si ricava t¼ = 1,386/0,231 = 6 h

il vantaggio per il paziente consiste in una comodità di somministrazione accettabile; d'altra parte, occorre verificare che la minima concentrazione efficace sia assicurata con questa frequenza di somministrazione secondo la quale la concentrazione residua è 1/4 di quella iniziale.

Per un certo farmaco A, si conoscono i seguenti dati:
F=90% ; Vd = 2,5 L/Kg ; t½ = 5 h ; mde = 6 mg/kg ; IT = 10

somministrando il farmaco A ad un soggetto di 70 kg si chiede di calcolare la dose iniziale e l'intervallo di somministrazione per mantentenere una concentrazione efficace costante (sangue = 7,7% del peso corporeo ; densità sangue = 1060 g/ml)

il peso del sangue per un soggetto di 70 kg è 70 · 7,7/100 = 5,39 kg ; il volume corrispondente è 5,39 · 1000/1060 = 5 L circa

mde = 70 · 6 mg/kg = 420 mg

il volume di distribuzione è 2,5 x 70 = 175 L

la clearance è: Cl = Ke · Vd = (0,693/5) · 175 = 24,25 L/h = 6,7 mL/min

poiché l'assunzione del farmaco è per os, la dose da somministrare deve tener conto della frazione realmente assorbita: Dose = 420/0,90 = 467 mg

La concentrazione iniziale è c₀ = Dose/Vd = 467/175 = 2,7 mg/L

La concentrazione nello stato stazionario con somministrazioni intervallate di 8 h risulta: Css = 420/(24,2 · 8) = 2,17 mg/L

Un certo farmaco viene somministrato in capsule orali da 50 mg ogni 12 ore.
Noti ka = 0.80 h^-1; Ke = 0.03 h^-1; Vd = 30 L; F = 0,90 si chiede:
a) Cmax e tmax dopo la prima dose;
b) Cmax, Cmin e Css ;
c) la dose di carico necessaria per avere sùbito una concentrazione pari a Css.

a) tmax = ln(ka/ke)/(ka-ke) = ln (0.8/0.03)/(0.8-0.03)= 4.26 h

con il valore tmax, si calcola la quantità massima nel corpo:

q = F · q₀ ka/(ka-ke) · [exp(-ket) - exp(-kat)] C = 0.90 · 50 · 0.80/(0.80-0.03)· [exp-(0.80·4.26)- exp-(0.03·4.26)] = 40,6 mg

si è moltiplicata la dose, D, per F = 0,9 per tener conto del minor assorbimento orale

la concentrazione, si ottiene considerando che Vd = q/c e quindi C = q/Vd:

C = 40,6/30 = 1.35 mg/L

b) la concentrazione massima, la minima e la Css derivanti dalle dosi ripetute sono date da:

CM = F · D/Vd [1-exp(-kt)] = 0.9 · 50/30 [1-exp(-0.03·12)] = 4.95 mg/L

Cm = F · D · exp(-kt)/Vd [1-exp(-kt)] = 3.45 mg/L

Css = F · D/ (t · ke · Vd) = 0.90 · 50/(12 · 0.03 · 30) = 4.16 mg/L

c) la dose di carico necessaria per ottenere subito una concentrazione pari a quella dello stato stazionario si calcola facilmente:

LD = Css · Vd/F = 0.9 · 4.16 · 30 / 0.9 = 138.7 mg

si noti che se si fosse usata la formula Css = Dose/Cl · Δ , si sarebbe ottenuta la dose da somministrare ogni 12 ore per ottenere la Css... invece il problema proposto richiede la dose di carico.

Calcolare la velocità di somministrazione necessaria a raggiungere una Css di 2 mg/L se F = 0,8; Vd = 3 L/kg e t½ = 8 h in un soggetto che pesa 55 kg.

Css = Dose/(Cl Δt) Dose/Δt = v = Css Cl

con i valori assegnati, si trova:

ke = 0,693/t½ = 0,693/8 ; Cl = Vd · Ke = 3 · 55 · 0,693/8 = 14,29

v = Css · Cl = 2 · 14,29 che, corretta con il fattore F per tener conto del minor assorbimento orale dà 28,58/0,8 = 35,72 mg/ora

questa velocità di somministrazione può essere ottenuta con varie posologie:

35,72 · 6 = 214 mg ogni sei ore;
35,72 · 8 = 286 mg ogni otto ore;
35,72 · 12 = 428 mg ogni dodici ore.

Se il farmaco ha un buon indice terapeutico, la dose ogni 12 ore garantisce una compliance elevata.

Un farmaco con F = 0,3 e (DE50 = 0.4 g) viene somministrato in dosi da D mg ogni 6 ore. A séguito della somministrazione di questo farmaco in bolo ev di 600 mg, si sono ottenute le concentrazioni riportate in tabella. Posto che la mce = 15 mg/L, calcolare la dose D da somministrare per os ad intervalli di 12 ore. Posto che l'IT del farmaco = 4, valutare se il dosaggio è sicuro.

dosaggio concentrazione mg/L tempo 1 = 2 h 32 mg/L tempo 2 = 3 h 28mg/L

1) calcolo della Ke

ln 32/28 = Ke (3-2) = ke ke = 0.13

2) calcolo della concentrazione iniziale

ln C_o = ln C + Ke t = ln 32 + 0.13 · 2 = 3.72 C_o = 41.50 mg/L

3) calcolo del volume di distribuzione

V = 600/41.5 = 14,45 L

4) calcolo della dose necessaria per ottenere la Cme = 15 mg/L

Cm = D · F exp(-ke ·t)/Vd [1-exp(-ke ·t)] = 15

da cui, per un intervallo tra le dosi = 12 h, si ricava D = 2717 mg = 2.7 g

il valore ottenuto è all'interno del range terapeutico (DL50/DE50 = 4) DL50 = 3,2 g ; DE50 = 0,8 g

Un farmaco completamente assorbito per os, viene somministrato in dosi da 200 mg ogni 24 h; considerando che l'emivita è 12 h e la clearance = 50 ml/min, calcolare l'intervallo di somministrazione, t, necessario per ottenere con una dose dimezzata, la stessa concentrazione minima efficace.

1) calcolo della costante di eliminazione: k_e = 0,693/12 = 0,057

2) calcolo del volume di distribuzione: Vd = Cl/k_e 50/0,057 = 877

3) calcolo della conc. minima efficace al dosaggio standard:

Cm = 200 · exp(-0,057 · 24)/ 877 [1 - exp(-0,057 · 24)] = 0,076 mg/ml

4) calcolo dell'intervallo tra le somministrazioni con una dose dimezzata:

0,076 · 877 [1 - exp(-0,057 · t)] = 100 · exp(-0,057 · t) t = 16 ore

Il farmaco dovrebbe essere assunto tre volte al giorno: alle 7, alle 23, alle 15, alle 7...
Come è facilmente comprensibile, questa posologia è soggetta a dimenticanze, soprattutto quando si devono assumere anche altri farmaci. Questo rende ragione del fatto che si cerca di ottimizzare la posologia in una, due somministrazioni giornaliere, anche ricorrendo a preparazioni a rilascio modificato.

Si deve somministrare teofillina ad un paziente asmatico di 80 kg. I parametri del farmaco sono: Vd = 50% del peso corporeo; t1/2 = 5 h; F = 1.
a) calcolare la dose da somministrare ogni 6 h per ottenere una Css di 10 mg/ml; b) supponndo che siano disponibili compresse da 200 mg, calcolare l'intervallo di somministrazione.

Cl = Ke Vd = (0,693/5)40 = 5.54

Css = Dose/(Cl Δt) → Dose = Css ClΔt = 10 · 5.54 · 6 = 333 mg

Css = 200/(Cl Δt) → Δt = 200/ (5.54 · 10) = 3.6 h

una posologia inaccettabile, per cui è preferibile ricorrere a formulazioni a rilascio modificato.

Un farmaco ha un'emivita di 3 h e un Vd di 10 l. Calcolare la concentrazione plasmatica 6 h dopo la somministrazione di una dose di carico di 10 mg per bolo ev, con contemporanea infusione alla velocità di 2 mg/h.

la somministrazione di un bolo ev in aggiunta all'infusione lenta permette di ottenere più rapidamente i livelli plasmatici.

allo stato stazionario, Cp = Css quindi:

da cui si ottiene:

con i dati del quesito, si ha: D = 2 / 0,231 = 8,66 mg

completare l'esercizio...

Lo schema seguente riassume l'uso delle formule per controllare una somministrazione per via orale. Alla sospensione del trattamento, dopo 5 emivite si può considerare il farmaco praticamente eliminato. Con la relazione Css · exp (-k t) è possibile stimare - a partire dalla prima dose non assunta (fine terapia) - la concentrazione residua dopo un tempo t (inferiore alle 5 emivite). La stima della concentrazuione residua può rendersi necessaria quando si deve sostituire il farmaco con un altro, per evitare possibili interazioni.

esercizio da svolgere: un farmaco (clearance = 50 ml/min) viene somministrato alla dose di 20 mg (per compensare l'assorbimento orale) assumendo una cpr ogni 24 ore. Poiché si manifestano leggeri effetti avversi, si pensa di dividere la compressa in modo da somministrarne 10 mg ogni 24 ore. Tuttavia, si potrebbe anche provare a somministrare mezza compressa ogni 12 ore. Considerando che l'emivita del farmaco è 12 ore, la Cl = 50 ml/min , valutare le differenze fra i tre regimi di somministrazione.

1) si calcolano le concentrazione Cm e CM ottenute con la somministrazione di 20 mg ogni 24 ore.

2) si calcolano le concentrazioni Cm e CM ottenibili con la somministrazione di 10 mg ogni 12 ore.

3) si calcolano le concentrazioni Cm e CM ottenibili con la somministrazione di 10 mg ogni 24 ore

4) una possibile alterntiva si ottiene imponendo che la Cm relativa a 20 mg ogni 24 ore si ottenga con una somministrazione di 10 mg ogni t ore.

esercizio da svolgere: un farmaco viene somministrato ogni 6 ore (tempo di emivita), ottenendo una Css = 10 mg/L. Determinare le Cm e CM.

suggerimento: comporre un sistema con Css = (Cm + CM)/2 ; Cm = CM exp(-ket)