studio del modello monocompartimentale

sono calcolate le seguenti concentrazioni plasmatiche:

C = C₀ · e- ^{(k_e · t)}

C = (dose/Vd) · e- ^{(k_e · t)} dunque:

al tempo t = 0 C(0) = 500/30 = 16.7 mg/litro

dopo 2 h C(2) = 11.2 mg/litro

dopo 4 h C(4) = 7.5 mg/litro

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

E' possibile calcolare i parametri farmacocinetici k_e e Vd se sono note la dose somministrata e la concentrazione nel plasma riferite ad almeno due tempi dopo la somministrazione ev. Per far questo, si usa l'equazione:

ln C = ln C₀ - k_e· t

Per esempio, se dopo la somministrazione di un bolo endovenoso di 400 mg, si trova C(2) = 4.5 mg/litro and C(6) = 3.7 mg/litri, allora:

ln 4,5 = ln 3,7 - k_e· 4

da cui:

ke = - 0,05

con il valore di k_e si può calcolare il valore della concentrazione al tempo zero:

ln C₀ = ln C(t) - k_e· t ln C₀ = ln 4,5 - 0,05· 2 = 4,95

il tempo di semivita è:

t½ = 0,693/k_e = 0.049

il volume di distribuzione è:

Vd = dose/C₀ = 400/4,95 = 80,8 litri

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

Data k_e = 0.17 h^{- 1} e Vd = 25 L per un certo farmaco, possiamo calcolare la dose necessaria per ottenere con somministrazione ev una concentrazione plasmatica di 2,4 mg/L dopo 6 ore

C(6) = C₀ · e^{- ke · t}

C(6) = (dose/Vd) · e^{- ke · t}

sostituendo i valori dati:

24 = (dose/25) · e^{- 0,17 · 6} dose = 166,7 mg

utilizzando il programma JavaScript (attivo anche off-line) provate a vedere cosa accade cambiando i valori dell'esercizio proposto.

esercizi generali

Ad un soggetto di 70 kg viene somministrato un antibiotico per via endovenosa e si determinano le concentrazioni a 2 e 5 ore post-dose. Queste risultano 2,4 e 0,6 mg/mL rispettivamente.

Se l'eliminazione segue una cinetica di primo ordine, qual è l'emivita del farmaco?

La risposta al quesito si ottiene utilizzando l'equazione che descrive una cinetica di eliminazione di primo ordine:

ln C_t = ln C₀ - k · t

dai dati risulta: C_t = 0,6 e C₀ = 2,4; inoltre, fra la prima e la seconda determinazione passano (5 - 2 ore) e quindi t = 3 . Sostituendo questi valori si ricava la costante di eliminazione e da questa l'emivita:

k = 0,462 h^-1

t ½ = 0,693 / k = 1,5 h

A séguito di un bolo endovenoso di 6 mg/kg di un antibiotico ad un soggetto di 50 kg si sono misurate le concentrazioni riportate nella tabella seguente, unitamente ai dati riportati su un grafico:

t [h] c[mg/ml] 0,5 7,87 1 7,23 3 5,15 6 3,09 12 1,11

C₀ = 8.4 mL/kg (estrapolato graficamente)

V = dose / C₀ = 6 · 50 / 8.4 = 35.7 L

t ½ = 4 h (graficamente)

k = 0.693 / t = 0.173 h^-1

b) se la minima concentrazione efficace è 4 mg/mL, quando si deve somministrare la dose successiva?

ln 4 = ln 8.4 - k · t ; t = 4.28 h

c) quanto tempo è richiesto per l'eliminazione del 97% del farmaco?

La somma delle quantità residue per le 5 emivite fornisce 96,87 che è quasi la quantità richiesta. Pertanto poiché nel caso proposto una emevita corrisponde a 4 ore, occorrerranno 20 ore per la quasi completa eliminazione del farmaco.

Si consideri F = 1 (via endovenosa) e t = 6 h.

t½ dal grafico risulta 5 ore; C₀ dallo stesso grafico risulta 18.1 mg/L

Vd = dose / C₀ = 5.6 × 65 / 18.1 = 20.1 L

CL = Vd · k = 20.1 · (0,693/5) = 2.78 L/h

LD = C₀ · V = 15 · 2.78 = 41.7 mg

MD = (C · k · V · t) / F = [15 · (0.693 / 5) · 20.1 · 6] / 1 = 251 mg

Un farmaco viene somministrato ad un soggetto di 80 kg in ragione di 200 mg in bolo ev. Sei ore dopo la somministrazione si misura una concentrazione di 15 mg/mL. Se il volume di distribuzione è di 0.1 L/kg quale sarà la quantità totale di farmaco nell'organismo a 6 ore e quale la sua emivita.

Il volume di distribuzione è dato dal rapporto tra la quantità di farmaco presente nel corpo al tempo t e la corrispondente concentrazione plasmatica.

V = dose / C₀ = dose_t / C_t

dose_t = C_t · V = 15 · 0,1 · 80 = 120 mg

ln dose_t = ln dose₀ - k · t k = (ln dose₀ - ln dose_t) / t = 0.085 h-1

t ½ = 0.693 / k t ½ = 0.693/0.085 = 8.1 h

Si somministra, mediante un bolo singolo endovenoso, un farmaco monocompartimentale in dose di 4 mg/kg ad un soggetto di 75 kg.

a) determinare il valore dei parametri V e t ½, la concentrazione a 4 ore post-dose nell'ipotesi che valga l'equazione: C_t = 78 exp (-0.46 t)

t ½ = 0.693 / k = 1.5 h

V = dose / C₀ = (4 · 75) / 78 = 3.85 L

ln Ct = ln C₀ - k · t ln C_4h = 78 - (0,46 · 4) = 12.39 mg/mL

b) determinare il tempo al quale si deve somministrare la dose successiva se la minima concentrazione efficace è 2 mg/mL

C_t = C₀ exp (-0,46 t) ln 2 = ln 78 - 0,46 · t ; t = 7.96 h

Qual è la clearance biliare di un farmaco se il rapporto di concentrazione bile/sangue è uguale a 100 e il flusso biliare è 50 mL/h?

CL biliare = (concentrazione biliare / concentrazione nel sangue) · flusso biliare = 100 · 50 = 5000 mL/h = 5 L/h

La digossina ha un'emivita di 41 ore. Quanto farmaco è presente nell'organismo 24 ore post-dose?

il tempo di semivita è 41 h e dunque, la costante k_e = 0,693/41 = 0,017

ln A₀/A = k_e · t A₀/A = exp(k_e · t) = 2.7 ^{(0,017 · 24)} = 1.49

e dunque A/A₀ = 1/1.49 = 0,67 = 67%

dopo 24 ore dalla somministrazione, si stima che il 67% del farmaco somministrato è ancóra presente nell'organismo.

Ad un paziente maschio di 30 anni e 65 kg di peso, ricoverato per una sepsi generalizzata, viene prescritta una terapia con gentamicina im.

Vd = 18 L/70 kg ; Cl = 5,4 L/h ; t½ = 2,5 h

Calcolare la dose iniziale necessaria per raggiungere nel minor tempo possibile una concentrazione plasmatica di 6,0 kg/ml

Il volume di distribuzione per una persona di 65 kg di peso è 18 · (65/70) = 16,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 16,7 · 6 · 1 = 100 mg

Ad un paziente del peso di 65 kg sono stati somministrati per via endovenosa 5.6 mg/kg di teofillina. Le concentrazioni plasmatiche risultanti sono riportate nella tabella a destra:

Calcolare: C₀, Vd, t½

t [h] c [mg/ml] 1 75 2 43 3 25 5 9,5 7 3,3

C₀ dal grafico risulta = 122 mg/L;

Vd = dose / C₀ = 750 / 122 = 6.15 L

k = (ln C₁ - ln C₂) / (t₂ - t₁) = 0.515 h^-1

t ½ = 0.693 / k = 0.693 / 0.515 = 1.35 h

L'intervallo terapeutico di un certo farmaco è 0,8-2,0 mg/ml;
noti i seguenti parametri: Vd = 440 L/70 kg; Fos = 70%; t½ = 39 h ; Cl =7,8 L/kg
Calcolare la dose di farmaco da somministrare oralmente per ottenere una cp = 1.5 mg/ml in un soggetto di 55 kg

Il volume di distribuzione per una persona di 55 kg di peso è 440 · (55/70) = 345,7;

D = Vd · Cp · 1/F = 345,7 · 1,5 · 1/0,7 = 740,8 mg

Un certo farmaco ha un'emivita di 3 h, supponendo di variare la frequenza di somministrazione in modo che le dosi somministrate siano assunte dopo che ogni dose è ridotta del 75%, quale sarà il vantaggio per la compliance del paziente?

per calcolare il tempo necessario perché la concentrazione iniziale si riduca del 75%, è sufficiente porre C = 1/4 C₀ nell'equazione della cinetica di eliminazione monocompartimentale.

ln C₀/C = k t ln C₀/1/4 C₀ = k t ln 4 = k t t¼ = 1,386/ k

dal tempo di semivita si ricava immediatamente la costante di eliminazione teorica: k = 0,693/3 = 0,231;

dalla costante di eliminazione si ricava t¼ = 1,386/0,231 = 6 h

il vantaggio per il paziente consiste in una comodità di somministrazione accettabile; d'altra parte, occorre verificare che la minima concentrazione efficace sia assicurata con questa frequenza di somministrazione secondo la quale la concentrazione residua è 1/4 di quella iniziale.

Calcolare la velocità di somministrazione necessaria a raggiungere una Css di 2 mg/L se F = 0,8; Vd = 3 L/kg e t½ = 8 h in un soggetto che pesa 55 kg.

Css = Dose/(Cl Dt) Dose/Dt = v = Css Cl

con i valori assegnati, si trova:

Ke = 0,693/t½ = 0,693/8 ; Cl = Vd Ke = 3 · 55 · 0,693/8 = 14,29

v = Css Cl = 2 · 14,29 che, corretta con il fattore F per tener conto del minor assorbimento orale dà 14,29/0,8 = 17,86 mg/ora

questa velocità di somministrazione può essere ottenuta con varie posologie:

17,86 x 6 = 107 mg ogni sei ore;
17,86 x 8 = 143 mg ogni otto ore;
17,86 x 12 = 214 mg ogni dodici ore.

Se il farmaco ha un buon indice terapeutico, la dose ogni 12 ore garantisce una compliance elevata.