brevetti nel settore farmaceutico

Sebbene il concetto di brevettabilità nel settore farmaceutico si presti a critiche di ordine etico - legate all'importanza che il farmaco riveste per la salute umana - a proposito dell'opportunità di ostacolare la diffusione dei medicinali con la tutela della proprietà intellettuale, è indiscutibile che negli ultimi decenni la ricerca farmaceutica è stata condotta in prevalenza dall'industria. Di qui, la necessità di garantire la possibilità di tutelare con il brevetto gli investimenti effettuati, al fine di evitare che l'invenzione possa essere sfruttata dalle concorrenti dell'impresa innovatrice, a discapito e vanificazione dell'attività di ricerca.

La Legge sulle invenzioni e la Convenzione sulla concessione di brevetti europei (CBE) prevedono che tutti i brevetti che hanno per oggetto un composto chimico, devono possedere requisiti di novità, originalità ed industrialità. Le industrie farmaceutiche ricorrono a vari tipi di brevetto:

  • brevetto di prodotto: determina la protezione di un determinato principio attivo. Nel caso in cui il nuovo composto non sia identificabile con la formula di struttura, tale problema può essere risolto tramite la descrizione del metodo di sintesi oppure per mezzo della caratterizzazione chimico-fisica. Oltre al brevetto di prodotto, che garantisce l'esclusività di utilizzare il trovato, esistono ulteriori brevetti minori:

    1. brevetto di selezione: protegge una "piccola famiglia" di composti (o addirittura una singola molecola) che rientra nella formula generale di una "grande famiglia", ma è caratterizzata da effetti terapeutici originali.
      Questo brevetto è necessario per le innovazioni di sviluppo riguardanti una modifica della formula chimica già nota e non coperta da brevetto di prodotto, finalizzata al miglioramento in termini di farmacocinetica (assorbimento, metabolismo ed escrezione) e tollerabilità (riduzione della tossicità e degli effetti collaterali), oppure con differente impiego terapeutico della stessa.

    2. brevetto di procedimento: tutela solamente un particolare processo di sintesi di una determinata molecola. Poiché‚ generalmente, sebbene con rese diverse, esistono possibilità alternative per sintetizzare uno stesso principio attivo, questo brevetto è ovviamente limitatamente protettivo. Questo brevetto è richiedibile se la molecola studiata non è coperta da brevetto, oppure se si è prorietari del brevetto.

    3. brevetto di sinergismo: se un farmaco A, somministrato in associazione con un farmaco B, produce un effetto terapeutico maggiore di quanto ci si aspetterebbe dalla somministrazione dei singoli farmaci, è possibile brevettare l'associazione. Questo brevetto è richiedibile se le molecola studiate non sono coperte da brevetto, oppure se si è prorietari del brevetto.

    4. brevetto di indicazione: è relativo alla scoperta di una nuova indicazione per un farmaco già in uso. Sebbene questo tipo di scoperta non sembrerebbe brevettabile (v. esempio giuridico) in quanto ogni uso di un composto dovrebbe considerarsi intrinseco al composto stesso, le leggi brevettuali di quasi tutti i Paesi ne prevedono la registrazione. Unica condizione è che la nuova indicazione non sia da considerarsi ovvia rispetto alle precedenti. Anche questo tipo di brevetto, per quanto sorprendente, risponde ad una logica: garantire i costosi investimenti relative alle sperimentazioni cliniche. Questo brevetto è richiedibile se la molecola studiata non è coperta da brevetto, oppure se si è prorietari del brevetto.

    5. brevetto di formulazione: corrisponde ad una nuova forma di somministrazione, che deve avere caratteristiche di non ovvietà. Questo significa che la forma di somministrazione deve essere innovativa (quindi non ovvia e che ha superato particolari problemi tecnologici) per il farmaco in oggetto. Questo brevetto è richiedibile se la molecola studiata non è coperta da brevetto, oppure se si è prorietari del brevetto.

Soprattutto in campo farmaceutico, a meno delle restrizioni imposte dall'esistenza di un brevetto di prodotto, esistono in commercio farmaci molto simili per caratteristiche ed effetti. Un esempio classico è offerto delle benzodiazepine: sostanze cui appartiene la stragrande maggioranza degli ansiolitici e dei sonniferi. La prima benzodiazepina sintetizzate è il clordiazepossido (basato sulla modifica di una struttura nota e non coperta da brevetto, il cui scheletro è racchiuso nel riquadro): il clordiazepossido è stato brevettato, ma non è stata brevettata la futura famiglia delle benzodiazepine; infatti, sostituendo un atomo o un gruppo di atomi, alla molecola di partenza (non brevettata) si sono ottenute le altre benzodiazepine, che sono state brevettate da aziende diverse (v. figura sotto).

alcune benzodiazepine
alcune benzodiazepine coperte con brevetto di selezione da aziende differenti.

ingiunzioni brevettuali in UESi noti che alprazolam e triazolam sono brevetti Pharmacia & Upjoh : l'alprazolam è la modifica di una molecola capostipite (nel riquadro) non coperta da brevetto; tuttavia, il suo significativo aumento di complessità la rende praticamente un nuovo prodotto, sicché le modifiche a questa molecola (addizione di Cl in posizione 2'), che ha portato al triazolam, possono essere realizzate solo dal titolare del brevetto. Al contrario, le molecole di oxazepam (Boehringer Ingelheim) e lorazepam (Wyeth) differiscono per la presenza in quest'ultima di un cloro in posizione 6'. Queste osservazioni mostrano quanto sia delicata la questione dei brevetti (con gli inevitabili contenziosi legali) richiesti per prodotti che, se ottenuti da comuni reazioni chimiche sulla molecola capostipite (nel riquadro), possono dare spazio a molecole "me too". Il diagramma a sinistra riporta le ingiunzioni avanzate da aziende farmaceutiche dell'UE al fine di contrastare l'immissione di medicinali da parte di aziende concorrenti.

Tecnicamente, col "senno del poi", le aziende avrebbero potuto richiedere un brevetto di sbarramento (protegge una famiglia di composti caratterizzati dallo stesso gruppo funzionale di base, al quale, presumibilmente, potrebbero corrispondere effetti terapeutici simili). Questo brevetto è utile nel caso di importanti innovazioni riguardanti la scoperta di una nuova famiglia di molecole: la sola presenza di un brevetto di selezione permetterebbe ad altre aziende, infatti, di produrre molecole analoghe, aggirando e/o eliminando il vantaggio competitivo che dovrebbe essere garantito all'azienda innovatrice.

osservazioneIl brevetto di sbarramento può sembrare eccessivo; tuttavia, è perfettamente legale se la formula di struttura proposta è omogenea, cioè si riferisce ad una sola classe di sostanze; se ognuno dei possibili sostituenti è rappresentato con esempi (cosa abbastanza difficile) ed il loro numero è definito; se ognuno dei prodotti è effettivamente preparabile.

D'altra parte, l'oggetto del brevetto deve essere attuato: se questa condizione necessaria (olre ad altre che la rendano sufficiente) non è rispettata, ogni interessato che ne faccia richiesta, può ottenere una licenza obbligatoria a suo favore.
La mancanza del brevetto di sbarramento, ha condotto sia alla nascita di altre molecole più efficienti di quelle originarie ma anche di prodotti di cui non si sentiva la mancanza perché senza reali vantaggi rispetto ai precedenti (in inglese si chiamano me-too products, prodotti "ci sono anch'io").

osservazioneI brevetti discussi, fatta eccezione per il brevetto di prodotto, si riferiscono a molecole per le quali è scaduta la protezione brevettuale. Diversamente, l'azienda che, per esempio, volesse registrare l'associazione di un farmaco protetto da brevetto con un altro a brevetto scaduto per la quale esperienze cliniche occasionali - non frutto di specifica sperimentazione (in quanto interdetta dal brevetto di prodotto) - hanno dimostrato un'azione sinergica, deve accordarsi con l'azienda detentrice del brevetto di prodotto per ottenerne la concessione d'uso.

certificato di protezione supplementare

Come accennato, l'estensione del concetto di brevettabilità anche al settore farmaceutico presenta resistenze di ordine morale, derivanti dall'importanza che il farmaco riveste per la salute umana e quindi dall'opportunità di limitarne la diffusione concedendo seppur temporaneamente il monopolio tipico del brevetto. D'altro canto, atteso che negli ultimi decenni la ricerca farmaceutica è stata condotta in prevalenza dall'industria, che ne ha sostenuto i costi sempre più elevati, si è reso necessario concedere la possibilità di tutelare con il brevetto gli investimenti effettuati, onde evitare che l'invenzione potesse essere sfruttata in modo parassita dalle concorrenti dell'impresa innovatrice.

Di rilevante importanza è il certificato di protezione supplementare dei farmaci preso in considerazione dall'accordo TRIPS (Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights) che ha stabilito gli standard di protezione della proprietà intellettuale che porterà, in quei Paesi che hanno sottoscritto l'accordo, alla protezione per i brevetti chimici e farmaceutici.
In tale accordo si fa riferimento alla necessità di armonizzare la durata della protezione brevettuale che attualmente è di venti anni dal deposito della domanda. D'altra parte, per i farmaci tale periodo è di 8-10 anni. Questo perché per commercializzare il prodotto è necessaria l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) da parte del Ministero della Salute, dopo aver presentato la documentazione inerente i risultati delle sperimentazioni chimiche sul farmaco.

osservazioneLa tutela brevettuale garantisce che l'azienda detentrice del brevetto possa commercializzarlo in esclusiva per almeno 20 anni. Tenendo conto che occorrono almeno 10-12 anni perché un nuovo medicinale arrivi sul banco della Farmacia, questo significa che all'azienda rimangono solo 8 per ripagarne (complessivamente) 20. Per questa ragione, è stato istituito il "certificato di protezione supplementare" (v. avanti)

spc
La figura schematizza il funzionamento del SPC: il meccanismo non comporta alcun vantaggio qualora l'AIC avvenga entro 5 anni dalla richiesta di brevetto, mentre si ottiene il periodo di copertura brevettuale maggiore (25 anni) in caso di autorizzazione concessa dopo 10 anni.

Il certificato di protezione supplementare è il titolo in forza del quale si prolunga la durata dell'esclusiva brevettuale limitatamente al prodotto (v. contenzioso MIT) medicinale o fitosanitario ottenuto dal brevetto, al fine di far recuperare il tempo intercorso tra la data della domanda di brevetto e l’autorizzazione all’immissione in commercio del prodotto.
L'SPC ha una validità, decorrente dal termine di scadenza del brevetto, pari al periodo compreso tra la data della domanda di brevetto e l’autorizzazione all’immissione in commercio del prodotto detratti 5 anni e, comunque, non può avere durata superiore a 5 anni.

Tra i fattori principali che in Italia hanno sfavorito lo sviluppo del mercato dei medicinali equivalenti vi è sicuramente la eccessiva lunghezza della copertura brevettuale che ha, nel nostro paese, una durata di 20 anni escluso il suo prolungamento. Infatti la brevettabilità dei prodotti farmaceutici, si è avuta in Italia a partire dal 1978 e successivamente con l'emanazione del DPR 338/1979 prima e con la legge 349/91 poi, è stato istituito il Certificato di Protezione Complementare (CPC) abrogato dal Regolamento CEE 1768/92 e sostituito con il Supplementary Protection Certificate (SPC). La differenza tra queste due normative risiede nella durata massima dell'estensione concessa alla fine della durata legale del brevetto che, per il CCP è non superiore a 18 anni (ridotto progressivamente in base a successivi provvedimenti), mentre per il SPC non può superare i 5 anni.

Data Exclusivity: protezione dei dati per l'AIC

Oltre al SPC, esiste un'altra limitazione alla commercializzazione dei medicinali dopo la scadenza della protezione brevettuale dell'originator. La "Data exclusivity" si riferisce a un particolare tipo di "protezione della proprietà intellettuale" per cui i Paesi dell'Unione Europea, così come gli Stati Uniti, concedono diritti di distribuzione esclusiva ad aziende farmaceutiche anche per medicinali che non sono protetti da brevetto e a volte anche se non c'è alcuna nuova invenzione. In base alla legislazione attualmente vigente nell'Ue, una volta che un'azienda ha fornito i suoi dati originali sui test effettuati per la sicurezza e l'efficacia del farmaco alle autorità regolatrici del Paese membro, per periodi da 6 a 10 anni nessun produttore competitor può utilizzare quelle informazioni per richiedere l'approvazione alla vendita della propria versione del medicinale. Ovviamente, per ottenere l'AIC, può comunque produrre i propri dati clinici, ma il loro costo, legato a studi che richiedono molto tempo e sono estremamente costosi, ne scoraggia l'acquisizione.

Infatti, a norma della direttiva 2001/83/CE (Art. 10), La Domanda semplificata di AIC per i medicinali generici [richiede]

1. In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatta salva la disciplina della tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non e' tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale e' un medicinale generico di un medicinale di riferimento che e' autorizzato o e' stato autorizzato a norma dell'articolo 6 da almeno otto anni in Italia o nella Comunità europea.

2. Un medicinale generico autorizzato ai sensi del presente articolo non può essere immesso in commercio, finche' non sono trascorsi dieci anni dall'autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento. Un chiaro riferimento a tale divieto e' contenuto nel provvedimento di AIC.

3. Se il medicinale di riferimento non e' stato autorizzato in Italia ma in un altro Stato membro della Comunità europea, il richiedente indica nella domanda il nome dello Stato membro in cui il medicinale di riferimento e' autorizzato o e' stato autorizzato. L'AIFA chiede all'autorità competente dell'altro Stato membro di trasmettere, entro un mese, la conferma che il medicinale di riferimento e' autorizzato o e' stato autorizzato, insieme alla composizione completa del medicinale di riferimento e, se necessario, ad altra documentazione pertinente, con riferimento, in particolare, alla data dell'AIC rilasciata nello Stato estero.

4. Il periodo di dieci anni di cui al comma 2 e' esteso ad un massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell'AIC ottiene un'autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, dalla valutazione scientifica preliminare all'autorizzazione, sono state ritenute tali da apportare un beneficio clinico rilevante rispetto alle terapie esistenti.

Questi commi prevedono, dunque, che la richiesta di AIC per un medicinale equivalente possa essere ottenuta senza fornire idonea documentazione clinica, ma unicamente tramite prove di bioequivalenza se l'AIC dell'originator è stata concessa almeno 8 anni prima. Comunque, per la commercializzazione del medicinale equivalente devono trascorrere 10 anni dalla AIC dell'originator (11 anni se ricorrono le condizioni del comma 4). Lo schema sottostante aiuta a chiarire le varie eventualità che si possono presentare. La situazione prevsita dall'Art. 10, si presenta per quei medicinali che hanno ottenuto l'AIC dopo 18 anni dalla concessione del brevetto; infatti, in questo caso, la protezione supplementare non può essere maggiore di 5 anni e quindi il brevetto scadrà dopo 7 anni. Dunque, il competitor potrà presentare domanda di AIC con procedura semplificata dopo un anno e potrà commercializzare il medicinale dopo altri 2 anni.

protezzione decennale dei dati

osservazione
Occorre fare una precisazione fra quanto previsto in conseguenza del "caso Bolar" e la protezione dei dati: la possibilità di effettuare studi di bioequivalenza durante l'ultimo periodo di vita della protezione brevettuale, è differente dal percorso amministrativo richiesto per ottenere l'AIC. Nel caso (c) riassunto sopra, il competitor, sebbene nella disponibilità dei richiesti studi di bioequivalenza, non potrà presentare la domanda di AIC prima di quanto previsto dall'Art. 10.

decreto legislativo 219 del 20061 farmacopee2 tabelle FU XI3 tabelle FU XI4 ricetta ripetibile, non ripetibile, ricetta SSN, ricetta speciale5 nuovi farmaci: dalla progettazione alla registrazione6 7
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